телефон Казахстан +7 707 177 72 75
телефон Склад в Алматы 329 73 69
Телефон Россия +7 965 706 17 65 Стать партнером компании
vk logo ok logo

Корзина

Корзина пуста.

Геропротекторня эффективность тималина и эпиталамина

УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ - 2002 - Вып. 10

­­­___________________________________________________________________________________

© В. Х. Хавинсон, В. Г. Морозов, 2002 г.

УДК 612.67:615.357                                                                             Успехи геронтол.-2002.-Вып. 10.-С. 74-84

 

В. Х. Хавинсон, В. Г. Морозов

 

ГЕРОПРОТЕКТОРНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТИМАЛИНА И ЭПИТАЛАМИНА

(Сегодня это Владоникс и Эндолутен - прим. ред.)

___________________________________________________________________

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3. E-mail:khavinson@gerontology.ru

______________________________________________________________________________________

 

Клиническая оценка геропротекторного действия пептидных препаратов тимуса (тималина) (на сегодня этот препарат не выпускается, на его замену вышел современный препарат Владоникс - прим. ред.) и эпифиза  (эпиталамин) (на сегодня этот препарат не выпускается, на его замену вышел современный препарат Эндолутен - прим. ред.) у 268 человек пожилого и старческого возраста в течение 6-8 лет (препараты вводили в течение первых 2-3 лет наблюдения) в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и НИИ геронтологии АМН Украины убедительно показала, что применение этих препаратов способствует нормализации основных функций организма (улучшение показателей сердечно-сосудистой, эндокринной иммунной и нервной систем, гемостаза и метаболизма). Восстановление гомеостаза у пациентов сопровождалось снижением заболеваемости ОРЗ в 2,0-2,4 раза, уменьшением частоты клинических проявлений ИБС, гипертонической болезни, деформирующего остеоартроза, остеопороза по сравнению с контрольной группой. Существенное улучшение состояния здоровья у пациентов при применении биорегуляторов коррелировало с уменьшением уровня смертности за наблюдаемый период в группе, получавшей тималин, в 2,0-2,1 раза; а группе, получавшей тималин в сочетании с  эпиталамином, в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой. Отдельная группа пациентов получала тималин в сочетании с эпиталамином ежегодно в течение 6 лет. В этой группе отмечено снижение уровня смертности в 4,1 раза по сравнению с контролем. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что тималин и эпиталамин являются высокоэффективными геропротекрорами и, несомненно, должны использоваться в медицинской и социальной практике в качестве средств сохранения здоровья и профилактики возрастной патологии у лиц старше 60 лет для увеличения активного периода жизни.

 

Ключевые слова: тимус, эпифиз, пептиды, геропротекторы, тималин, эпиталамин, старение, продолжительность жизни.

 

            Увеличение численности населения пожилого (60-74 года) и старческого (75-89 лет) возросла, а также долгожителей (90-99 лет) констатируется в большинстве стран мира, в том числе и в России [37]. Так, в основных европейских странах доля лиц в возрасте 60 лет и старше за период 1970-1999 гг. возросла с 14,2-19,6% до 20,4-23,1%, а доля лиц в возрасте 75 лет и старше (в группе 60 лет и старше) - с 22,1-26,0% до 31,1-40,0% [38]. В России доля лиц в возрасте 60 лет и старше за период 1970-2000 гг. увеличилась с 12,0% до 18,5%, а доля лиц 75 лет и старше для всего населения увеличилась с 2,5% до 4,1%. Особенно актуальным для России является значительное увеличение (1 2,5 раза) численности населения в возрасте 60 лет и старше, в то время как общая численность населения за этот же период (1960-2000 гг.) возраста только на 25%. Увеличение общей численности населения Западной Европы за этот же период составило около 20%, а численности населения в возрасте 60 лет и старше - только около 55% [30, 38].

            Исходя из этих демографических тенденций, особенно важным является поиск, разработка и внедрение в медицинскую и социальную практику новых методов и средств, способствующих сохранению здоровья и таким образом увеличивающих активный период жизни для лиц старше 60 лет.[9, 21, 40, 44, 56, 66]. Поэтому изучение механизмов старения и развитие теоретических предпосылок для создания эффективных геропротекторов, способствующих сохранению основных физиологических функций организма и достижению верхнего видового предела продолжительности жизни, является одной из наиболее актуальных проблем геронтологии [2, 3, 20, 27, 45]. По современным представлениям, вреди основных факторов, определяющих продолжительность жизни, большая роль, на ряду с генетическими предпосылками, принадлежит состоянию нейроэндокринной и иммунной систем организма, функционирующих в тесной взаимосвязи [10, 11, 14, 22, 25, 26, 29]. Известно, что с возрастом происходит гипоплазия, а в ряде случаев и частичная атрофия тимуса, эпифиза, коры головного мозга, сетчатки, сосудов и других органов и тканей [32, 43, 48, 54, 55, 61]. Инволютивные изменения органов и тканей при старении приводят к ослаблению их функций, что на клеточном уровне проявляется в нарушении синтеза специфических белков [46]. Обнаружено значительное снижение в клетках синтеза многих регуляторных пептидов и чувствительности к ним клеток-мишеней [64], что сопровождается нарушением деятельности всех звеньев пептидной регуляции и постепенным угасанием функций в стареющем организме [6, 49, 51].

            С целью коррекции нарушений, возникающих при возрастной инволюции тимуса и эпифиза, из этих органов молодых животных с помощью специальной технологии были выделены физиологически активные пептиды, которые явились основой для создания лекарственных препаратов - тималина и эпиталамина (на сегодня эти препараты не выпускается, на их замену вышли современные препарат Владоникс и Эндолутен - прим. ред.) [25, 26]. В многочисленных исследованиях, выполненных в течение 1971-2001 гг. на различных линиях мышей, крыс и Drosophila melanogaster, было установлено, что применение этих препаратов значительно увеличивает продолжительность жизни животных и мух, а также замедляет развитие у них возрастных нарушений [2, 20, 23, 51, 65]. Необходимо отметить, что тималин и эпиталамин получены из природного сырья животного происхождения, которое может нести в себе опасность контраминации прионами, инфекционными агентами, протоонкогенами или нуклеиновыми кислотами. В связи с этим следует особенно подчеркнуть, что в технологии производства тималина и эпиталамина используются специальные методы экстракции и очистки, которые приводят к полной деградации крупномолекулярных белков и других веществ с сохранением в субстанции, используемой для производства препаратов, только пептидов с молекулярной массой, не превышающей 10 килодалькон. Это обеспечивает максимальную защиту препаратов от присутствия инфекционных агентов и ряда других потенциально опасных веществ. При исследовании состава тималина и эпиталамина методами электрофореза в полиакриламидном геле, гистохимии, иммуноблотинга, электронной микроскопии, а также фенольно-детергентной экстракции нуклеиновых кислот с последующим электрофорезом в агарозном геле в трис-ацетатном буфере показало отсутствие прионов, протоонкогенов и вирусов, что исключает риск заражения и гарантирует полную безопасность препаратов [16, 18, 33, 35]. Необходимо также подчеркнуть, что при клиническом изучении и применении тималина и эпиталамина у больных разного возраста в течение 25 лет не было выявлено аллергизирующего действия и других побочных эффектов, что также подтверждает безопасность использования этих препаратов в медицинской практике.

            Тималин, представляющий собой комплекс пептидов, выделенных из тимуса, разрешен приказом Минздрава СССР № 1008 от 10.11.1982 г. (рег. № 82.1008.8) к медицинскому применению в качестве иммуномодулятора [26, 28, 68]. При экспериментальном изучении установлено, что введение препарата приводит к значительному снижению частоты возникновения опухолей как у интактных животных, так и после воздействия ионизирующей радиации или канцерогенов [2, 51].Также установлено, что тималин обладает отчетливым антиатеросклератическим действием в условиях экспериментальной гиперлипидемии у кроликов [36].

            Крайне важным для исследования процессов нарушения гомеостаза при старении явились результаты клинического изучения тималина у 7 больных, которым была произведена тимэктомия по поводу опухолей тимуса. У этих пациентов через 6-18 мес. после операции развилось иммунодефицитное состояние с резким снижением количественных и функциональных показателей Т-системы иммунитета и процессов фагоцитоза, увеличением частоты респираторных инфекций, повторными пневмониями, фурункулезом, угнетением регенераторных процессов, ослаблением мышечного тонуса и появлением признаков ускоренного старения (поседение волос, ослабление тургора кожи, увеличение массы жировой ткани, нарушение функции эндокринных желез и др.). После применения тималина у всех пациентов было отмечено выраженное улучшение самочувствия и исчезновение большинства вышеперечисленных осложнений и симптомов иммунодефицитного состояния. Достигнутая клинико-иммунологическая ремиссия сохранялась в течение 6-8 мес. Однако в дальнейшем у пациентов вновь появлялись признаки развития иммунодефицитного состояния, в связи с чем им назначили повторные курсы лечения тималином [1]. Необходимо также отметить, что некоторые из этих больных получали тималин в течение 15-20 лет. Результаты этого уникального клинического исследования показали, что возникновение иммунодефицитного состояния после удаления тимуса сопровождается появлением выраженных признаков ускоренного старения, а периодическое применение тималина с интервалом в 6 мес. способствует уменьшению признаков возрастных нарушений.

            При обследовании группы людей в возрасте 70-88 лет (без обострения имевшихся соматических заболеваний и инфекционных процессов) обнаружено снижение функциональных показателей Т-системы иммунитета, изменение спектра изоферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лимфоцитах пациентов, указывающее на усиление анаэробного гликолиза - типа метаболизма, присущего малодифференцированным клеткам, увеличение числа В-лимфоцитов и содержания в крови иммуноглобулинов всех классов (особенно IgA). У этих же лиц обнаружено увеличение содержания глюкозы, холестерина, азота мочевины, щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, развитие гиперкоагуляции и торможение фибринолиза. Применение тималина привело к восстановлению большинства исходно нарушенных показателей, что позволило выявить отчетливое гомеостатическое действие тималина у лиц пожилого и старческого возраста, которое выражалось в нормализации иммунитета, метаболизма, гомеостаза, а также внутриклеточных биохимических процессов на ряду с усилением экспрессии дифференцировочных антигенов лимфоцитов крови [23, 50, 51]. Применение тималина в комплексном лечении (лучевая терапия, химиотерапия) больных лимфогранулематозом, раком молочной железы, тела матки, желудка и других локализаций предотвращало, как правило, возникновение лейкопении и снижение функции иммунной системы, что приводило к уменьшению частоты различных осложнений, а также способствовало ускорению заживления послеоперационных ран и продлению жизни пациентов [8, 13, 23]. Таким образом, результаты применения тималина у лиц пожилого и старческого возраста, онкологических больных, а также после удаления тимуса отчетливо показали его перспективность для использования в качестве геропротекторного средства.

            Эпиталамин, представляющий собой комплекс пептидов, выделенных из эпифиза мозга, разрешен приказом Минздрава СССР № 250 от 19.06.1990 г. (рег. № 90.250.1) к медицинскому применению в качестве регулятора нейроэндокринной системы. Препарат регулирует процессы метаболизма в эпифизе, повышает чувствительность гипоталамуса к эндогенным воздействиям, способствует нормализации функции передней доли гипофиза и содержание гормонов в крови. В эксперименте применение эпиталамина приводило к значительному увеличению (до 41%) продолжительности жизни и уменьшению (в 2,6-3,4 раза) частоты возникновения как спонтанных, так и индуцированных облучением и канцерогенами опухолей у животных [4, 26, 59, 63]. Введение эпиталамина способствовало усилению нейросекреторной активности клеток в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса, нормализации функции репродуктивной системы у старых животных, значительному усилению антиоксидантной защиты и нормализации уровня мелатонина в крови у животных различных видов [5, 58, 60]. применение эпиталамина у старых обезьян (20-26 лет) позволило полностью нормализовать исходно нарушенный уровень мелатонина и глюкозы в крови, восстановить чувствительность тканей к инсулину, а также циркадный ритм секреции кортизола (исследование выполнено совместно с Б. А. Лапиным и Н. Д. Гончаровой в НИИ медицинской приматологии РАМН). Таким образом, всестороннее и многолетнее исследование эпиталамина на животных показало его уникальную геропротекторную активность [20, 51].

            Известно, что по мере старения у людей происходит снижение общей антиокислительной и антирадикальной активности крови, что вызывает дисбаланс различных показателей прооксидантной и антиоксидантной систем. Применение эпиталамина у лиц пожилого и старческого возраста приводило к полной нормализации показателей  антиоксидантной системы (повышение общей антиокислительной  и антирадикальной активности сыворотки крови, уменьшение содержания продуктов перекисного окисления липидов и повышение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазв) [51, 52].

            Большой теоретический и практический интерес представляют результаты исследования метаболизма мелатонина у больных аспириновой астмой, которая сопровождается значительным снижением синтеза мелатонина. Введение мелатонина больным аспириновой астмой приводило к увеличению исходно сниженной экскреции с мочой основного метаболита мелатонина - 6-сульфатоксимелатонина, что свидетельствовало об увеличении синтеза мелатонина в организме [15]. Одновременно у этих больных была отмечена нормализация показателей клеточного и гуморального иммунитета. В результате проведенного лечения продолжительность ремиссии заболевания составила 4-6 мес., во время которой у больных практически отсутствовали острые респираторные заболевания (ОРЗ). Крайне важными и интересными явились результаты оценки эффективности эпиталамина у больных инсулиннезависимых сахарным диабетом (ИНСД). Применение эпиталамина у больных ИНСД оказывало длительное нормализующее действие на углеводный обмен. Гипогликемический эффект эпиталамина был обусловлен возрастанием стимулированной секреции инсулина, которое сочеталось с повышением чувствительности тканей к инсулину [53]. Введение эпиталамина приводило к уменьшению содержания липопротеидов низкой и очень низкой плотности и к увеличению уровня липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови больных ИНСД, что способствовало снижению атерогенности липидных фракций, которое сохранялось в течение 3 мес. после окончания курса лечения эпиталамином. У больных ИНСД с гипертонической болезнью после применение эпиталамина отмечено снижение артериального давления и восстановление функции миокарда. Гемодинамической основой гипотензивного действия эпиталамина является снижение периферического сосудистого сопротивления,  в значительной степени обусловленное снижением базальной гиперинсулинемии [57]. Применение эпиталамина у больных ИНСД пожилого возраста с гнойно-воспалительными заболеваниями также способствовало компенсации нарушений углеводного обмена и восстановлению функции иммунной системы, что приводило к активизации процессов регенерации тканей и значительному сокращению сроков заживления послеоперационных ран [7].

            Изучение эффективности эпиталамина у лиц с астеническим состоянием, которое было вызвано длительным пребыванием в экстремальных условиях, показало, что через 1 мес. после курса препарата многие симптомы астенического состояния (головокружение, шум в ушах, общая слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна и головные боли) практически исчезли [51].

            Эффективным оказалось применение эпиталамина у женщин с вегетативно-дисгормональной миокардиодистрофией, что выражалось в значительном клиническом улучшении, нормализации ЭКГ, повышении толерантности к физической нагрузке, нормализации содержания ФСГ в крови [17, 19].

            В связи с тем, что эпиталамин способствует нормализации функций эндокринной и иммунной систем,  а также обладает противоопухолевым эффектом, препарат был изучен у онкологических больных, в основном, с гормонозависимыми формами опухолей (рак молочной железы, тела или шейки матки, яичников и другой локализации).Применение эпиталамина у онкологических больных способствовало восстановлению нарушенных показателей клеточного иммунитета и фагоцитоза, а также отчетливо снижало частоту возникновения рецидивов и метастазов по сравнению с контрольной группой. Необходимо отметить высокую эффективность применения эпиталамина у больных, получавших препарат по 2-3 курса с интервалом 4-6 мес. ежегодно в течение 10-20 лет [41, 51]. использование эпиталамина в комплексном лечении рака молочной железы приводило к достоверному увеличению случаев частичной и полной регрессии опухоли, уменьшению частоты и выраженности лейкопении, нормализации функции иммунной системы и увеличению продолжительности жизни больных [12].

            Таким образом, кратко изложенные результаты всесторонне экспериментального и клинического изучения тималина и эпиталамина дали полное основание считать эти препараты потенциальными геропротекторами. Однако, для подтверждение геропротекторной эффективности необходимо было проведение специальных исследований, позволяющих оценить их влияние не только на состояние основных систем и функций организма, но и на продолжительность жизни людей. Безусловно, в полной мере эта задача практически не выполнима, однако предварительная оценка вполне возможна. Учитывая вышеизложенное, в 2 научных центрах геронтологии России и Украины, имеющих соответствующие условия и многолетний опыт, были проведены клинические исследования тималина и эпиталамина с целью определения их геропротекторной эффективности.

            В Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН клиническое изучение геропротекторной эффективности тималина и эпиталамина было начато в 1996 г. В основном исследовании участвовали 94 женщины в возрасте 66-94 лет, которые проживали в Доме ветеранов войны (бывшем доме ветеранов КПСС) в комфортных условиях (отдельные квартиры, соблюдение распорядка дня, постоянное медицинское наблюдение и обслуживание, регулярное питание). Необходимо отметить, что это учреждение расположено в лучшем с точки зрения экологии районе города. Большинство ветеранов ранее занималось умственным трудом (руководители высшего и среднего уровня), имели хорошие условия жизни, постоянную медицинскую и санаторную помощь, необходимое питание, что позволило им сохранить достаточное здоровье и трудоспособность при поступлении в дом ветеранов. Отбор пациенток только женского полы был обусловлен тем, что именно они являются основными представителями популяции населения старше 60 лет, а также особенностями эндокринной системы, изучение которой в предшествующих исследованиях позволило сделать заключение о значительном влиянии тималина и особенно эпиталамина на содержание гормонов у женщин. Наиболее характерными возрастными заболеваниями у этой группы обследуемых были ишемическая болезнь сердца - ИБС )стенокардия, напряжения, I-III функциональные классы), гипертоническая болезнь - ГБ (II стадия), деформирующий остеоартроз. С целью оценки состояния основных систем организма исследовали 17 показателей иммунной системы ()лейкоциты, лимфоциты, CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD20+, CD56+, реакция торможения миграции лейкоцитов с КонА - РТМЛ с КонА, IgM, IgG, IgA, циркулирующие иммунные комплексы - ЦИК, фагоцитарные показатели), 8 показателей эндокринной системы (содержание  АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, инсулина, кортизола, эстрадиола в крови) и 19 показателей метаболизма (холестерин, триглицериды, глюкоза, мочевина, креатинин, общий билирубин, общий белок, альбумины, альбумины/глобулины, мочевая кислота, аланинаминотрансфераза, ЩФ, ЛГД, y-глутамилтрансфераза - ГГТФ, калий, фосфор, железо) [42].В качестве интегрального показателя для оценки состояния исследуемых систем применяли коэффициент стабильности гомеостаза - КСГ [50]. Значение КСГ вычисляли по формуле:

КСГ = Число показателей, соответствующих нормальным х 100 (%)

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­число исследованных показателей

            Значение КГС, равное 100%, соответствовало нормальному.

            После комплексного исследования все обследуемые методом стратификационной рандомизации [39, 62] были разделены на 4 группы. Пациентки 1-й группы (контрольной) получали плацебо, 2-й группы - тималин, 3-й группы - эпиталамин, 4-й группы тималин и эпиталамин. Все препараты вводили ежедневно внутримышечно по 10 мг в течение 10 сут. (курсовая доза 100 мг). исследование проводилось методом двойного слепого анализа [24]. Применение биорегуляторов осуществлялось на фоне стандартного лечения, соответствующего диагнозу. Повторное исследование проводили через 10 сут. после завершения курса лечения, а затем через 4 мес. Повторный курс лечения тималином и эпиталамином был проведен  через 1 год (в 1997 г.). Таким образом, участвовавшие в исследовании получили по 2 курса биорегуляторов в течение 2 лет. Отдельную группу составляли 10 женщин и 10 мужчин, которые получали тималин и эпиталамин по 10 мг в течение 10 сут. ежегодно в течение 6 лет (1996-2001 гг.). При оценке результатов клинического изучения были использованы следующие методы статистического анализа: критерий Пирсона (х2), Критерий Стьюдента(t), критерий Вилклксона-Манна-Уинти (U), метод наименьших квадратов (LSD), однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), точный метод Фишера [31, 34, 67].

            Результаты проведенного обследования показали, что у женщин пожилого и старческого возраста увеличено количество В-лимфоцитов (CD20+), содержание IgA, IgG, ЦИК в крови, снижены показатели ЕК-клеток (CD56+), РТМЛ с КонА, фагоцитарных реакций. Применение эпиталамина о у обследуемых 3-й группы способствовало нормализации этих же показателей иммунитета, а также АКГГ, ТТГ, кортизола и инсулина. Уровень холестерина, мочевой кислоты, ЩФ, ГГТФ и ЛДГ нормализовался через 10 сут. и, за исключением холестерина, оставался стабильным в отдаленный период. Применение тималина в сочетании с эпиталамином у обследуемых 4-й группы способствовало нормализации тех же показателей иммунитета, АКГГ, ТТГ и инсулина. Показатели холестерина, мочевой кислоты, ЩФ, ГГТФ и ЛДГ нормализовались через 10 сут. и оставались стабильными в отдаленном периоде, за исключением ЛДГ. Сравнительная комплексная оценка пептидных биорегуляторов на иммунную, эндокринную систему и метаболизм представлена на рисунке, из которого следует, что в контрольной группе КСГ во время исследования практически не изменился. Применение тималина привело к увеличению КСГ (до 64%) через 4 мес. Применение эпиталамина способствовало значительному увеличению КСГ (до 70%) уже через 10 сут., которое сохранялось через 4 мес. Совместное использование биорегуляторов также оказалось высокоэффективным, увеличение КСГ через 4 мес. достигло 73%. С целью оценки влияния пептидных биорегуляторов на клинический статус обследуемых были изучены заболеваемость острыми респираторными заболеваниями и обращаемость за медицинской помощью по поводу клинических проявлений ИБС, ГБ и деформирующего остеопороза, требующих дополнительной медикаментозной коррекции, за период, равный 4 мес. до и после применения биорегуляторов (табл. 1). Характерным явилось снижение  в 2,0-2,3 раза заболеваемости ОРЗ в группах, получавших тималин и тималин совместно с эпиталамином. Применение эпиталамина в 2,0 раза снизило частоту клинических проявлений ИБС. В группе обследуемых, получавших тималин и эпиталамин, также отмечен подобный эффект. Использование эпиталамина способствовало значительному уменьшению проявлений ГБ, что отмечено и в группе, получавшей оба препарата. Применение препаратов также оказалось эффективным при деформирующем остеоартрозе.

Таблица 1

Уровень заболеваемости обследуемых до и после применения препаратов тимуса и эпифиза [42]

Заболевания

Заболеваемость до и после применения препаратов (количество обращений)

Контроль

до/после

Тималин

до/после

Эпиталамин

до/после

Тималин + эпиталамин

до/после

Острые респираторные заболевания

0,50/0,58

0,58/0,25*#

0,54/0,31

0,62/0,31*

Ишемическая болезнь сердца

1,58/1,67

1,33/1,08

1,54/0,77*#

1,40/0,85*#

Гипертоническая болезнь

1,25/1,25

1,33/1,17

1,30/0,77*

1,23/0,77*

Деформирующий остеоартроз

2,17/2,08

2,17/1,50*#

1,85/1,31*#

1,92/1,31*#

*р<0,05 по сравнению с исходным показателем.

# р<0,05 по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

Таблица 2

Влияние препаратов тимуса и эпифиза на уровень смертности обследуемых

Показатель

 

Группа

Контроль

Тималин

Эпиталамин

Тималин + эпиталамин

Тималин + эпиталамин

Применение в течение 2-х лет

Применение в течение 6 лет

Число обследуемых

22

24

24

24

20

Исходный возраст, лет

80,2±2,5

80,6±2,5

81,5±2,1

82,1±2,3

79,4±1,8

Пределы возраста, лет

70-78

66-93

67-91

67-94

72-91

Смертность, % (период наблюдения 6 лет)

81,8

41,7*

45,8*

33,3*

20,0**

               

*р<0,03.

** р<0,001 по сравнению контролем.

Таблица 3

Влияние препаратов тимуса  и эпифиза на уровень смертности обследуемых в различные периоды наблюдения

Годы

Период наблюдения

Смертность

Контроль

Тималин

Эпиталамин

Тималин + эпиталамин

1996-1997

Применение биорегуляторов

13,6

4,2

6,3

4,2

1998-2001

Последующий

18,8

9,1*

9,5*

6,8**

*р<0,03.

** р<0,001 по сравнению контролем соответствующего периода наблюдения.

Таблица 4

Уровень смертности обследуемых в различные периоды наблюдения

Годы

Период наблюдения

Смертность, %

Контроль (n-22)

Препараты (n=72)#

1996-1997

Применение биорегуляторов

13,6

4,9*

1998-2001

Последующий

18,8

8,5**

# Общее число обследуемых, которые получали тималин или эпиталамин или тималин совместно с эпиталамином.

*р<0,05.

** р<0,003 по сравнению контролем соответствующего периода наблюдения.

 

Наибольший интерес представляют результаты анализа уровня смертности обследуемых в течение 6 лет (1996-2001 гг.). Как следует из табл. 2, применение тималина и эпиталамина привело к уменьшению уровня смертности в 2,0 и 1,8 раза соответственно. Одновременное применение 2 препаратов снизило уровень смертности в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой. Необходимо отметить, что в течение периода применения препаратов (2 года) снижение уровня смертности, хотя и было значительным, но оказалось статистически не достоверным (табл. 3). Однако в последующем периоде наблюдения (4 года) снижение уровня смертности обследуемых при использовании препаратов было статистически достоверным. Важными явились результаты статистического исследования при объединении показателей смертности всех обследуемых, получавших биорегуляторы, в одну группу (табл. 4). В этом случае уровень смертности в период применения биорегуляторов (2 года) достоверно уменьшился в 2,8 раза, а в последующий период наблюдения (4 года) - в 2,2 раза. Особенное внимание привлекают результаты применения биорегуляторов у группы пациентов в течение 6 лет (табл. 2). Уровень смертности  у них уменьшился в 4,1 раза по сравнению с контрольной группой. Таким образом, результаты клинического изучения геропротекторного действия тималина и эпиталамина у людей пожилого и старческого возраста показали их несомненную эффективность.

            В Институте геронтологии АМН Украины клиническое изучение эффективности тималина и эпиталамина было начато в 1992 г. [20]. В исследовании участвовали 152 человека (71 мужчина и 81 женщина), которые постоянно наблюдались в поликлиническом отделении Института. Исследуемая группа была представлена преимущественно больными ИБС, которая является результатом ускоренного развития возрастных изменений сердечно-сосудистой системы и организма в целом [21]. Обследуемые не имели сопутствующих заболеваний нервной, эндокринной и дыхательной систем. Кроме больных ИБС, в группу ускоренно стареющих людей были включены 68 лиц без органической патологии. Все пациенты методом стратификационной рандомизации были разделены на 3 группы. Пациенты 1-й группы (контрольной) получали плацебо, 2-й группы - тималин, 3-й группы - эпиталамин. Все препараты вводили ежедневно внутримышечно по 10 мг с интервалом 2-3 сут. по 5 доз (курсовая доза 50 мг). Интервалы между курсами составляли 5-6 мес. Лечение продолжалось в течение 3 лет (пациенты получили по 6 курсов препаратов). В период обследования и применения тималина и эпиталамина больные, как правило, не получали ни каких сильнодействующих препаратов. Эффективность тималина и эпиталамина оценивали на основании динамики  показателей субъективного состояния, функционального возраста физиологических систем организма, физической и умственной работоспособности, иммунитета, состояния костной ткани, обезвреживающей способности печени, липидного спектра крови, толерантности к углеводам, кислородного тканевого обмена, вегетативной регуляции и функционального состояния эндокринных желез [20, 56].

            Таблица 5

Частота выявления субъективных симптомов у обследуемых до и после применения препаратов тимуса и эпифиза, % [20] 

Симптомы

Тималин

Эпиталамин

Исходное состояние

После длительного применения препарата

Исходное состояние

После длительного применения препарата

 Общая слабость

90

38*

92

54*

Снижение физической работоспособности

96

48*

100

54*

Утомляемость при физической нагрузке

92

30*

100

50*

 Снижение интереса к окружающим

60

40*

64

36*

Снижение настроения

80

39*

76

38*

Ухудшение памяти на текущие события

75

58

70

38*

Нарушение сна

68

60

76

32*

Снижение аппетита

58

27*

52

32

Боль в области сердца при нагрузках

45

30

48

38

*р<0,05 по сравнению с исходным состоянием.

            Результаты применения препаратов, приведенные в табл. 5, показали значительное улучшение состояния у пациентов. Применение тималина привело к значительному уменьшению в 2,4 раза частоты и длительности ОРЗ (табл. 6).

Таблица 6

Частота и длительность острых респираторных заболеваний у обследуемых при применении препаратов тимуса и эпифиза [20] 

Показатель

Группа

Частота и длительность ОРЗ

В течение года, предшествующего началу  применения препарата

В течение 3 года применения препаратов

Число случаев ОРЗ

Контроль

1,9±0,2

1,8±0,2

Тималин

2,2±0,2

0,9±0,2*

Эпиталамин

1,9±0,2

1,6±0,2

 Длительность ОРЗ, дни

Контроль

5,3±0,9

5,6±0,8

Тималин

7,3±1,1

5,4±0,8*

Эпиталамин

6,6±0,9

6,0±0,7

*р<0,05 по сравнению с аналогичным исходным показателем.

Нормализация показателей иммунной системы происходила постепенно, как правило, после нескольких повторных курсов, что является подтверждением преимущества длительного применения тималина и эпиталамина. Введение пептидных биорегуляторов отчетливо замедляло развитие возрастных нарушений иммунной  системы у лиц с ускоренным старением [20]. Длительное применение препаратов способствовало уменьшению функционального возраста центральной нервной системы, что отражало улучшение ее функции. Введение тималина обследуемым способствовало нормализации исходно повышенного уровня кортизола в крови. Этот эффект стабильно сохранялся в течение 3 лет применения препарата. Такой же результат был получен и при введении эпиталамина. Устойчивое снижение концентрации кортизола является благоприятным фактором для больных ИБС, так как способствует нормализации липидного обмена и улучшению некоторых функций иммунной системы. Длительное применение тималина способствовало поддержанию концентрации в крови тестостерона и эстрадиола у мужчин и женщин пожилого возраста. Более того, введение тималина женщинам приводило к существенному повышению концентрации эстрадиола в крови, что является благоприятным фактором, способствующим проявлению гиполипидемического и остеопротекторного действия препарата. При изучении эффектов эпиталамина отмечено его модулирующее влияние на функциональное состояние половых желез у мужчин и женщин пожилого возраста. Применение тималина привело к усилению фибронолиза и уменьшало признаки гиперкоагуляции. Результаты клинического изучения препаратов представленные в табл. 7, показывают несомненное геропротекторное действие тималина и эпиталамина. Крайне важным является способность препаратов (особенно эпиталамина) нормализовать углеводный обмен, детоксикационную функцию печени (тималин), а также увеличивать плотность костной ткани. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о нормализующем влиянии тималина и эпиталамина при различных возрастных нарушениях гомеостаза у лиц пожилого возраста с ускоренным старением. Следует отметить, что период применения препаратов составил 3 года (1992-1994 гг.). Последующий период наблюдения за пациентами составил 5 лет (1995-1999 гг.). Восстановление гомеостаза у этих пациентов сопровождалось снижением уровня смертности в течение 8 лет (1992-1999 гг.) при применении тималина в 2,1 раза, а при применении эпиталамина в 1,6 раза (табл. 7).

Таблица 7

Результаты применения препаратов тимуса и эпифиза при ускоренном старении [20] 

Показатель

Группа

Контроль

Тималин

Эпиталамин

Число пациентов

48

58

46

Исходный возраст, лет

69,3±2,2

70,2±1,2

70,1±1,4

Число пациентов, у которых установлено улучшение субъективного состояния, %

12

74*

65*

Число пациентов, у которых повысилось максимальное потребление кислорода во время нагрузки, %

7

53*

58*

Число пациентов, у которых нормализовался углеводный обмен

14

46*

71*

Число пациентов, у которых нормализовалась детоксикационная функция печени, %

16

75*

28

Число пациентов, у которых увеличилась плотность костной ткани, %

8

73*

83*

Смертность, % (период наблюдения 8 лет)

13,6

6,6*

8,5*

*р<0,05 по сравнению с контролем.

 

44 показателя: 17-иммунной системы, 8- эндокринной системы, 19 - метаболизма

КСГ, %

                    

Влияние препаратов тимуса и эпифиза на состояние иммунной, эндокринной систем и метаболизма [42].

*р<0,01; **р<0,001 по сравнению с исходным показателем в данной группе;

# р<0,001 по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

КСГ = Число показателей, соответствующих нормальным х 100 (%)

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­число исследованных показателей

            Завершая анализ результатов клинического изучения геропротекторного действия тималина и эпиталамина в 2 научных центрах геронтологии, которым принадлежит ведущая роль в разработке и исследовании геропротекторов, следует отметить, что всего в исследовании участвовали 266 человек пожилого и старческого возраста. Период наблюдения составил 6-8 лет, что является вполне достаточным для обоснования эффективности препаратов. Необходимо указать на значительное сходство результатов, полученных в двух исследованиях, несмотря на независимость проведения каждого из них. В то же время эти исследования хорошо дополняют друг друга. Особенно важным является сходство показателей снижения уровня смертности пациентов в течение всего периода наблюдения, что указывает на высокую достоверность полученных данных. В заключении следует подчеркнуть, что 30-летнее экспериментальное и клиническое изучение тималина и эпиталамина позволяет сделать логически обоснованный вывод о том, что эти препараты являются высокоэффективными геропротекторами и, несомненно, должны использоваться в медицинской и социальной практики в качестве средств сохранения здоровья, профилактики возрастной патологии и таким образом способствовать увеличению активного периода жизни у лиц старше 60 лет.

            Авторы выражают искреннюю благодарность академикам РАМН И. П. Ашмарину, Ф. И. Комарову, Б. А. Лапину, Д. Ф. Чеботареву, член-корреспондентам  РАМН Г. М. Бутенко, О. В. Коркушко, Г. М. Яковлеву, профессорам В. Н. Анисимову, И. М. Кветному, Б. И. Кузнику, Л. К. Шатаевой, докторам медицинских наук Н. Д. Гончаровой, В. В. Малинину, кандидатам медицинских наук Э. С. Пушковой, Г. А. Рыжак, С. В. Серому, Д. В. Соловьевой, В. Б. Шатило, а также Г. Ф. Дударевой, В. В. Козлову, О. Н. Михайловой, Г. И. Саркисовой, В. П. Стефановичу за большой вклад в разрабатываемую проблему, а также всем, кто в течение 30 лет принимал участие в изучении и внедрении тималина и эпиталамина в медицинскую практику.

            Работа частично поддержана грантом РФФИ (№ 02-04-49873).

Литература

            1. Абдулкадыров К. М., Щербакова Е. Г., Хавинсон В. Х. и др. Применение тималина у больных с иммунодефицитным состоянием после тимэктомии // Клин. мед.-1983.-Т. 61 №6.-С. 36-38.

            2. Анисимов В. Н. Средства профилактики ускоренного старения (геропротекторы) //Успехи геронтол.-2000.-Вып. 4.-С. 55-74.

            3. Анисимов В. Н., Соловьев М. В. Эволюция концепций в геронтологии.-СПб.: Эскулап. 1999.-130с.

            4. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: двадцатилетний опыт исследования // Успехи соврем. биол.---1993.-Т. 113. Вып. 6.-С. 752-762.

            5. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х, Морозов В. Г., Дильман В. М. Снижение порога чувствительности гепоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс // Докл. АН СССР.- 1973.-Т. 213, № 2.-С. 483-485.

            6. Ашмарин И. П., Обухова М. Ф. регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность //Биохимия.- 1986.- Т. 51, Вып. 4.-С. 531-544.

            7. Балин В. Н. Хавинсон В. Х., Мадай Д. Ю.и др. Применение эпиталамина у больных пожилого возраста с инсулиннезависимым сахарным диабетом и гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области // Клин. геронто.-2000.-№ 5-6.-С. 8-12.

            8. Бахидзе Е. В., Бохман Я. В., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Применение тималина в комплексном лечении больных раком тела матки // Вопр. онкологии.-1985.-Т. 31, № 8-С. 56-61.

            9. Безруков В. В., Дуплекно В. К.. Бурчинский С. Г. Тенденции геронтологических исследований в мире // Клин. геронтол.-1999.-№ 3.-С. 3-12.

            10. Бочков Н. П., Соловьев Д. В., Стрехалов Д. Л., Хавинсон В. Х. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии // Клин. мед.-2002.-№ 2.-С. 4-8.

            11. Бутенко Г. М. Проблема оценки иммунного статуса человека и возрастные изменения иммунитета // Иммунология.-1993.-№ 4.-С. 4-6.

            12. Владимирова Л. Ю Неоадьювантная химиотерапия на естественных средствах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: Автореф. дис. ...канд. мед. наук.-Ростов н/Д. 2002.-35 с.

            13. Гельфонд М. Л. Значение иммунотерапии в лечении рака легкого: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.-Л.: 1981.- 27 с.

            14. Дильман В. М. Четыре модели медицины.-М.: Медицина, 1987.-288 с.

            15. Евсюкова Е. В., Хавинсон В. Х., Трофимов В. И. и др. Эффективность лечения эпиталамином аспириновой бронхиальной астмы // Пульмонология.-1999.-№ 2.-С. 38-42.

            16. Зуев В. А., Завалишин И. А., Ройхель В. М Прионные болезни человека и животных.-М.: Медицина, 1999.-192 с.

            17. Карпов Р. С., Слепушкин В. Д., Мордвин В. Ф. и др. Использование препаратов эпифиза в клинической практике.-Томск: Изд-во Томск. ун-та, 1995.-152 с.

            18. Киселев О. И., некрасов П. А., Решетникова О. Ю., Воробьев А. А. Прионы и инфекции, вызываемые ими у человека и животных //Эпидемиол. и инф. болезни.-1998.№ 1.-С. 4-9.

            19. Комаров Ф. И., Хавинсон В. Х., Симоненко В. А., Меркурьева Г. А. Применение эпиталамина при климактерической миокардиопатии // Клин. мед.-1995.Т. 73. № 4.-С. 40-42.

            20. Коркушко О. В., Хавинсон В. Х., Бутенко Г. М., Шатило В. Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения.-СПб.: Наука, 2002.-204 с.

            21. Коркушко О. В., Чебатарев Д. Ф., Калиновская Е. Г. Гериатрия в терапевтической практике.-Киев: Здоров'я, 1993.-840 с.

            22. Корнева Е. А., Шхинек Э. Кэ Гормоны и иммунная система.-Л., Наука, 1988.-248 с.

            23. Кузниу Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований .-СПб.: Наука, 1988.-310 с.

            24. Лапин И.П. Плацебо и терапия.-СПб.: Лань, 200.- 224 с.

            25. Морозов В. Х., Хавинсон В. Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем - цитомедины // Успехи соврем. биол.-1983.Т. 96, Вып. 3 (6).- С. 339-352

            26. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения).-СПб.: Наука, 1996.-74 с.

            27. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии // Успехи геронтол.-1997.-Вып 1.-С. 74-79.

            28. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х., Малинин В. В. Пептидные тимомиметики.-СПб.: Наука, 2000.-158 с.

            29. Петров Р. В., Хаитов Р. М. Иммунный ответ и старение // Успехи соврем. биол.-1975.-Т.79, Вып. 1.-С. 111-127.

            30. Пирожков С. И., Сафоров Г. Л. Тенденции старения населения России и Украины: демографические аспекты // Успехи геронтол. -2000. Вып. 4.-С. 14-20.

            31. Поллард Дж. Справочник по вычислительным методам статистики : пер. с англ.-М.: Финансы и статистика, 1992.-344 с.

            32. Полякова В. О., Кветной И. М., Хавинсон В. Х. и др. Тимус и старение // Успехи геронтол.-2001.-Вып. 8.-С. 50-57.

            33. Проблеммы здравоохранения, связанные со спонгиоформными энцефалопатиями человека и животных: Меморандум совещания ВОЗ // Бюлл. ВОЗ.-1992.-Т. 70, № 2.- С. 24-31.

            34. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике: Современный подход: пер. с англ.-М.: Финансы и статистика, 1982.-198 с.

            35. Рыжак Г. А., Малинин В. В., Платонина Т. Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга.-СПб.: Фолиант, 2001.-160 с.

            36. Рыженков В. Е., Огурцов Р. П., Трубачева В. В. и др. Влияние тималина на развитие экспериментальной гиперлипидемии и атеросклероза // Вопр. мед. химии.-1988.Т. 34, Вып. 1.С. 51-56.

            37. Сафарова Г. Л. Демографические аспекты старения населения России // Успехи геронтол.-1997.-Вып. 1.-С. 20-24.

            38. Сафарова Г. Л. Демографические закономерности старения населения: Авторею. дис. ... д-ра биол. наук.- СПб, 2002.-42 с.

            39. Сергиенко В. И., Бондарева И. Б. Математическая статистика в клинических исследованиях.-М.: ГЭОТАР-МЕД.-2001.-256 с.

            40. Сидоренко А. В., Эндрюс Г. Р. ООН возглавляет программу исследований старения в XXI столетии // Успехи геронтол.-2000.-Вып. 4.С.-7-13.

            41. Слепушкин В. Д., Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х. и др. Эпифиз, иммунитет и рак.-Томск: Изд-во Томск. ун-та, 1990.-148 с.

            42. Соловьева Д. В. Коррекция возрастных нарушений иммунной, эндокринной систем и метаболизма пептидными биорегуляторами тимуса и эпифиза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.-СПб.-1999.-20 с.

            43. Трофимова С. В., Хавинсон В. Х. Сетчатка и старение. // Успехи геронтол.-2002.-Вып 9.-С. 79-82.

            44. Фролькис В. В. Геронтология: прогнозы и гипотезы // Вестн. НАН Украины.-1999.-№ 7.-С. 28-40.

            45. Фролькис В. В., Мурадян х. К. Экспериментальные пути продления жизни.-Л.: Наука, 1988.-245 с.

            46. Хавинсон В. Х. Пептидная регуляция старения // Вестн РАМН.-2001.-Т. 12.-С. 16-20.

            47. Хавинсон В. Х., Ашмарин И. П., Малинин В. В. Возрастная динамика регуляторных пептидов // Наука долголетия.-2001.-С. 18-22.

            48. Хавинсон В. Х., Голубев А. Г. Старение эпифиза // Успехи геронтол.-2002.-Вып. 9.-С. 67-72.

            49. Хавинсон В. Х., Малинин В. В. Механизмы геропротекторного действия пептидов // Бю. экспер. биол.-2002.Т. 133, № 1.-С. 4-10.

            50. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Применение пептидов тимуса в качестве геропротекторных средств // Пробл. старения и долголетия.-1--1.-Т 1, № 2.-С. 123-128.

            51. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант, 2001.-160с.

            52. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г., Анисимов В. Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных // Успехи геронтол.-1999.-Вып 3.-С. 133-142.

            53. Хавинсон В. Х., Шутак Т. С. Применение эпиталамина при инсулиннезависимом сахарном диабете.-СПб.: Фолиант, 2000.-64 с.

            54. Хелимский А. М. Эпифиз (шишковидная железа).-М.: Медицин, 1969.-183 с.

            55. Хирокава К. Тимус и старение // иммунология и старение / Под ред. Т. Макинодина и Э. Юниса.-М.: Мир, 1980.-С. 75-101.

            56. Чеботарев Д. Ф., Коркушко О. В., Шатило В. Б., Соловей Л. М.Влияние длительного применения тканевых препаратов на показатели физической работоспособности и функционального возраста сердечно-сосудистой системы у людей с ускоренным типом старения // Пробл. старения и долголетия.-1998.-№ 2.-С. 127-136.

            57. Шустов С. Б., Хавинсон В. Х., Шустак Т. С., Ромашевский Б. В. Влияние эпиталамина на углеводный обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Клин. мед.-1998.-№ 9.-С. 45-48.

            58. Anisimov V. N., Arutjunian A. V., Khavinson V. Kh. Effect of and pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in humans and animals // Neuroendocrinology Lett.- 2001.-Vol. 22.-P.9-19.

            59. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1994.-Vol. 719.-P. 483-493.

            60. Anisimov V. N., Mylnikov S. V.., Khavinson V. Kh. Pineal peptide preparation epithalamin increases the life span of fruit flies, mice and rats // Mech. Adeing Dev.-1998.-Vol. 103.-P. 123-132.

            61. Arking R. Biology of aging. Observations and principles. 2nd ed.-Sunderland: Sinauer, 1998.-486 p.

            62. Campbell M. J., Machin D. Medical Statistics: A Commonsense approach.-3rd ed.-Chichester.: John Wiley & Sons, 1999.-203 p.

            63. Dilman V. M., Anisimov V. N., Ostroumova M. N. et al. Increase in life span of rats following polypeptide pineal extract treatment // Exp. Pathol.-1979.-Bd. 17, № 9.-P. 539-545.

            64. Kaskow J. W., Regmi A., Mulchahey J. J. et al. Changes in brain corticotrophin-releasing factor messenger RNA expression in aged Fischer 344 rats // Brain Res.-1999.-Vol. 822, № 1-2.-P. 228-230.

            65. Khavimson V. Kh., Morozov V. G., Anisimov V. N. Experimental studies of the pineal gland preparation Epithalamin 77 The Pineal Gland and Cancer / Bartsch C., Bartsch H., Blask D. E. , Cardinali D. P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. (Eds.)-Berlin Heidelberg: Springer-Veriag, 2001.-P. 294-306.

            66. Khavimson V. Kh., Solovieva Dina V. New approach to the prophylaxis and treatment of age-related parhology // Romanian J. Gerontol.-1998.-Vol. 20, № 1.-P. 28-34.

            67. Matthews D. E. , Farewell V. T. Using and Understanding Medical Statistics.-3rd rev. ed.-Basel: Karger, 1996.-246 p.

            68. Morozov D. E., Khavimson V. Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacology.-1997.-Vol. 19, № 9/10.-Р. 501-505.