телефон Казахстан +7 707 177 72 75
телефон Склад в Алматы 329 73 69
Телефон Россия +7 965 706 17 65 Стать партнером компании
vk logo ok logo

Корзина

Корзина пуста.

Пептидные биорегуляторы-Новый класс геропротекторов. Сообщение2. Результаты клинических исследований

УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ . 2013 . Т. 26 . № 1

© В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак, 2013                                                                                                                   

УДК 577.156:612.67                                                                                                                     Успехи геронтол. 2013 Т.26 № 1. С. 20-37

 

В. Х. Хавинсон1,2, Б. И. Кузник3, Г. А. Рыжак1

 

ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ – НОВЫЙ КЛАСС ГЕРОПРОТЕКТОРОВ

Сообщение2. Результаты клинических исследований

1 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, 197110 Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3;

e-mail: ibg@gerontology.ru; 2 Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 199034 Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6;

3 Читинская государственная медицинская академия, 672000 Чита, ул. Горького, 39; e-mail: bi_kuznik@mail.ru

 

          В обзоре обобщены результаты многолетних исследований авторов по клиническому изуче­нию эффективности лекарственных препаратов — пептидных биорегуляторов (Тималин, Тимоген, Вилон, Эпиталамин, Простатилен, Кортексин. Ретиналамин) для профилактики заболеваний и лечения людей разного возраста. Особое внимание в работе уделено анализу использования пептид­ных биорегуляторов в качестве геропротекторов.

 

          Ключевые слова: пептидные биорегуляторы, геропротекторы, возрастная патология, старение

 

          В предыдущем сообщении показано, что пеп­тидные биорегуляторы обладают широким спек­тром действия и проявляют свойства, присущие геропротекторам. Их влияние охватывает все за­щитные системы организма: врожденный и адап­тивный иммунитет, систему гемостаза, калликреинкининовую систему, ПОЛ и антирадикальную защиту. Кроме того, они обладают мощным антистрессорным эффектом [62]. Е. И. Чазов [78] считает, что защитные системы организма явля­ются теми мишенями, на которые должен быть направлен поиск новых эффективных лекарствен­ных средств. Аналогичного мнения придерживал­ся И. П. Ашмарин [3], который указывал, что перспективным направлением в клинической меди­цине является изучение коротких пептидов.

          В настоящем сообщении представлены ре­зультаты клинического применения пептидных биорегуляторов, в том числе у людей пожилого и старческого возраста. Обзор включает источники литературы, в которых имеются указания на со­блюдение этических принципов, предъявляемых Хельсинкской декорацией Всемирной меди­цинской ассоциации (World Medical Association Declaration of I Jelsinki (1964, 2000 ред.).

 

          ТИМАЛИН

 

          Тималин — препарат полипептидной природы, выделенный из тимуса животных [31, 32. 37] Препарат восстанавливает нарушенную иммунную реактивность (регулирует количество и соотноше­ние Т- и Б-лимфоцитов и их субпопуляций, стиму­лирует реакции клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз), стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения, а также улуч­шает течение процессов клеточного метаболизма. Препарат способствует увеличению средней про­должительности жизни [62]. Тималин разрешен МЗ СССР к медицинскому применению прика­зом № 1108 от 10.11.1982 (Per. № 82/1108/8).

          Впервые в клинической практике Тималин был применён у 150 больных с хроническими гнойно- воспалительными заболеваниями, сопровождаю­щимися значительным угнетением Т-клеточного иммунитета и процессов регенерации тканей. Введение Тималина полностью восстанавливало количество и функциональную активность Т-лимфоцитов, способствовало снижению до нормы В-лимфоцитов, что коррелировало с улучшением состояния больных и активизацией репаративных процессов [53, 55]. В дальнейшем Тималин был использован более чем у 550 больных с разными острыми и хроническими заболеваниями костей и мягких тканей. Выраженный клинико-иммунный эффект, характеризующийся восстановлением до нормы клеточного и гуморального иммунитета, а также процессов регенерации, отмечен у 79 % больных. У большинства из них наблюдали уве­личение числа Т-лимфоцитов, усиление реакции бласттрансформации и торможения миграции лей­коцитов с конканавалином А и фитогемагглютинином, а также реакции гиперчувствительности за­ медленного типа на туберкулин [55], что указывает на повышение функции Т-системы иммунитета.

          Применение Тималина на протяжении 4—6 дней у больных с рожистым воспалением приводи­ло к улучшению состояния: исчезновение симпто­мов интоксикации и нормализация температуры наступали на 3—4 дня раньше, чем в контроль­ной группе, получавшей общепринятое лечение. Независимо от формы заболевания, на 3—4 дня раньше исчезали боли, отек и эритема. На 4—5 дней сокращались сроки нормализации СОЭ и на 5—6 дней — продолжительность пребывания в стационаре. Одновременно у больных нормализо­валось содержание Т- и Б-лимфоцитов и состояние системы гемостаза. Следует отметить, что при при­менении Тималина ни в одном случае не наблюдали рецидивов рожистого воспаления, в то время как без его применения число повторных заболеваний у ряда больных достигало 10 и более [41].

          Применение Тималина в течение 5—10 сут для лечения взрослых и детей с менингококковой инфекцией способствовало нормализации пока­зателей клеточного и гуморального иммунитета, цереброспинальной жидкости, гемограммы и коагулограммы, а также содержания С-реактивного белка. Клинически у больных быстро проходила интоксикация, прекращалась рвота, нормализова­лась температура, исчезала геморрагическая сыпь и не выявлялись менингиальные синдромы. В группе больных, получавших Тималин, ни в одном случае не наблюдали осложнений и остаточных явлений, в то время как среди 28 больных, не получавших препарат, осложнения выявлены у шести пациен­тов [22]. Хорошие результаты получены при лече­нии больных брюшным тифом: после применения Тималина у них в среднем на 8 дней раньше исче­зала лихорадка, число рецидивов снижалось в 3,7 раза и уменьшались сроки пребывания в стациона­ре в среднем на 5 дней [4].

          Результаты клинических исследований свиде­тельствуют об эффективности применения Тима­лина в акушерской практике. Так, у женщин с перенашиванием беременности при приёме Тималина по 10 мг в течение 3—4 дней наступала активация иммунной системы, что приводило к увеличению числа Т- и В-лимфоцитов при одновременном сни­жении уровня IgC и IgM. Клинически эффект при­менения Тималина при перенашивании беремен­ности заключался в следующем: самостоятельно вступили в роды 56 % женщин, общая продолжи­тельность родов была в среднем на 2 ч меньше, чем в контрольной группе. Использование Тималина привело к значительному снижению частоты ас­фиксии плода в родах — в 2,4 раза, патологической кровопотери — в 1,5 раза реже, чем в контрольной группе. У рожениц, получавших Тималин, после­родовых септических заболеваний зарегистриро­вано не было, гипогалактия встречалась в 1,3 раза реже, чем в контрольной группе [16, 22]. При анемии беременных введение Тималина по 10 мг внутримышечно в течение 5—7 дней приводило к увеличению содержания ретикулоцитов в 2,7 раза (в контрольной группе при общепринятой тера­пии — в 1,5 раза) [13].

          Использование Тималина у детей со среднетяжелой формой острой пневмонии в возрасте от 1 мес до 3 лет приводило к увеличению числа Т-лимфоцитов в среднем в 2 раза. Одновременно отмечали снижение концентрации IgG и повыше­ние IgA [24]. В этой группе детей уменьшалась длительность интоксикации, быстрее восстанав­ливался аппетит, раньше исчезал кашель и норма­лизовалась температура. Сроки пребывания в ста­ционаре детей, получавших Тималин, по сравнению с контрольной группой уменьшались на 31,4 %.

          Позитивные результаты получены при лече­нии грудных детей с тяжелыми и крайне тяжелы­ми формами острой пневмонии: у них наблюдали нормализацию числа Т- и В-лимфоцитов, тогда как уровень IgG оставался повышенным в 1,5, а IgA — почти в 3 раза. Терапия Тималином у та­ких детей была эффективна во всех без исключе­ния случаях: в 80% случаев отмечался хороший результат, в 20% случаев — удовлетворительный. Длительность пребывания больных в стационаре в контрольной группе (не получавшей препарат) составила в среднем 30 сут, у детей, получавших Тималин с первых дней заболевания, — 20 сут [22].

          Результаты применения Тималина на протяже­нии пяти дней у 85 детей с бронхиальной астмой зависели от формы, степени тяжести и длительно­сти заболевания. Так, у 91 % детей с атопической бронхиальной астмой при применении Тималина в периоде между приступами отмечен положитель­ный эффект: стойкое улучшение заболевания вы­явлено у 77 % детей, кратковременное — у 13,3 %; при применении Тималина в период приступа ато­пической бронхиальной астмы стойкое улучшение отмечали у 81 % детей, кратковременное — у 14,2%. При легком течении заболевания улучше­ние наступало у всех детей [22, 43]. Следует отметить, что через 2 нед после применения Тималина у детей с бронхиальной астмой в значительной сте­пени нормализовались показатели клеточного и гу­морального иммунитета, завершенного фагоцитоза, свертывания крови и фибринолиза. Одновременно при этом повышалось содержание IgE, хотя новых явлений аллергизации не происходило.

          У 180 детей 3—6 лет и у 150 взрослых Тималин был применен в экстремальных условиях Забайкалья для профилактики ОРВИ и обостре­ний хронической неспецифической болезни легких (ХНЗЛ). Детям препарат вводили внутримышеч­но по 2—2,5 мг 1 раз в сутки в течение 2—3 дней, взрослым — по 5 мг в течение 3 дней. В первые 6 мес среди детей, получавших Тималин, число случаев ОРВИ снизилось более чем в 4 раза, в течение 1 года — в 2,5 раза по сравнению с кон­трольной группой. Следует отметить, что дети, которым вводили Тималин, переносили ОРВИ значительно легче. У них не было выраженных явлений интоксикации, высокой температуры и отсутствовали осложнения. У взрослых после при­менения Тималина обострения ХНЗЛ на про­тяжении года отмечали в 3 раза реже, чем среди больных контрольной группы [14].

          Изучение эффективности Тималина в проти­воэпидемической практике показало, что даже однократное введение 5 мг препарата пациентам обеспечивает в первые 1,5—2 мес снижение ин­фекционной заболеваемости в 1,6 раза, а трудопотерь — в 2,2 раза [12]. При этом наиболее значительно (в 3,5—4 раза) уменьшается частота развития пневмоний и ОРВИ. При увеличении дозы Тималина до 10 мг при условии проведения вакцинации против гриппа или менингоккоковой инфекции эффект был существенно выше — доля болеющих уменьшалась в 6,5, а кратность пораже­ний в 9,3 раза [22].

          Тималин был применен у больных раком мо­лочной железы, тела матки, легкого, желудка и других локализаций [56]. Большинство пациентов подвергались лучевой или химиотерапии по стан­дартным схемам. Перед применением Тималина все больные были разделены на три группы. 1-ю группу (20 человек) составили пациенты со стой­кой лейкопенией, развившейся после лучевой или химиотерапии. Применение известных стимуля­торов лейкопоэза оказалось неэффективным. 2-ю группу составили 28 больных, которым ранее не удавалось провести полный курс химиотерапии из- за быстрого снижения числа лейкоцитов и лимфо­цитов в крови. В 3-ю группу вошли 38 больных, у которых после химиотерапии резко снизилось количество лейкоцитов и лимфоцитов. У этой ка­тегории Тималин применяли для восстановления лейкопоэза. Больным 1-й группы Тималин вводи по 10 мг ежедневно в течение 10—15 сут (100 - 150 мг на курс); 2-й группы — по 10 мг 2 раза в сутки в течение 15—20 сут (300—400 мг на курс ) 3-й группы — по 10—20 мг в течение 5—10 сут (100—200 мг на курс). Больные 2-й группы одновременно получали химиотерапевтические средства по стандартным схемам.

          У больных 1-й группы в результате лечения Тималином достоверно увеличивалось в крови количество лимфоцитов, преимущественно за счет Т-лимфоцитов. При этом возрастало и общее содержание лейкоцитов. Только у 4 пациентов увеличение числа указанных клеток было незначительным. В ходе одновременного применения Тималина и химиотерапии у больных 2-й группы не наблюдали достоверного снижения количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови. Был обнаружен отчетливый защитный эффект препарата в отношении этих клеток. Клинически у больных отмечали уменьшение симптомов интоксикации, которые во время предыдущих курсов химиотерапии были резко выражены. Только 4 пациента отказались от дальнейшего проведения химиотерапии в связи с развитием интоксикации и слабости. В целом клиническая эффективность применения Тималина у больных 2-й группы составила 82,7 %. После лечения препаратом у больных 3-й группы было обнаружено достоверное увеличение количества лейкоцитов Т- и В-лимфоцитов. Практически все показатели находились в пределах физиологической нормы. У больных улучшалось самочувствие, исчезли симптомы интоксикации, повышался мышечный тонус и улучшался аппетит. Таким образом, применение Тималина после химиотерапии оказалось высокоэффективным (отмечено клиническое улучшение в 91.3% случаев).

          Тималин применяли также у 159 онкологических больных, получавших лучевую терапию (болезнь Ходжкина — 37, рак легкого — 80, рак молочной железы — 42). Облучение пациентов с болезнью Ходжкина выполняли по радикальной программе. 1-ю группу обследуемых составили 5 человек, которым введение Тималина начинали через 2—4 дня после окончания облучения. Препарат вводили ежедневно внутримышечно по 10 мг 2 раза в день в течение 5 сут. 2-ю группу составили 9 пациентов, которые получали Тималин в середине курса лучевой терапии по 10 мг однократно ежедневно в течение 10 сут. 18 человек с аналогичной тяжестью заболевания и лучевой терапией составили контрольную группу. В 3-ю группу пошли 5 больных, которые получали Тималин в отдаленные сроки после окончания лучевой тера­пии (спустя 1—3 мес). Этим пациентам препарат назначали ежедневно по 10—20 мг в течение 5—10 сут. Отдельную группу составили 8 пациентов с болезнью Ходжкина, у которых при проведении или после лучевой терапии возникло инфекцион­ное (вирусное) осложнение — опоясывающий герпес, в связи с чем им также назначали Тималин. 13 больных с опоясывающим герпесом, возникшим при проведении лучевой терапии, составили контрольную группу.

          Лучевую терапию 71 больного раком легкого I — III стадии осуществляли в качестве компонента комбинированного лечения. Тималин был применен у 38 больных. 29 человек получали препарат после окончания лучевой терапии по 10 мг внутримышеч­но 1—2 раза в сутки в течение 3 дней до операции и затем в течение 10 дней после нее. 33 пациента с тем же диагнозом составили контрольную группу. Иммунологическое исследование крови проводили после окончания лучевой терапии и через 12—14 дней после операции. 9 человек получали Тималин в ходе послеоперационного облучения в первую и последнюю декаду лучевой терапии по 10 мг вну­тримышечно 1—2 раза в сутки (200—400 мг на курс). Иммунологическое исследование у них про­водили до и после лучевой терапии.

          Лучевую терапию 42 больных раком молочной железы II—III стадии осуществляли также в ка­честве этапа комбинированного лечения. Тималин был применен у 26 больных. 12 человек получали Тималин после окончания лучевой терапии еже­дневно однократно по 5—10 мг внутримышечно в течение 5—10 сут (50—100 мг на курс лечения). Семь пациентов получали препарат в середине курса (по 10 мг в течение 5—10 дней) и последние 5 — 10 дней (по 10 мг) предоперационной лучевой терапии. Иммунологическое исследование у них проводили до и после лучевой терапии. Семи паци­ентам Тималин назначали в отдаленные сроки по­сле проведения лучевой терапии (спустя 2—6 мес) в связи с развитием у них стойкой лейкопении и лимфопении, не поддающейся коррекции други­ми лекарственными средствами. Тималин вводили внутримышечно ежедневно по 5—10 мг в течение 10 сут.

          Тотальное облучение лимфатических коллек­торов приводило к резкому снижению всех показателей иммунитета. Так, общее количество лимфоцитов в крови уменьшилось в 6,1 раза,

          Е-РОК — в 12,6, Еа-РОК — в 12,7, С04+-лимфоцитов —  30,0, CD8*-лимфоцитов — в 8 раз. Применение Тималина способствовало досто­верному увеличению количества лимфоцитов и Т-клеток, а также индекса CD4+/CD8+, что указывает на восстановление соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов. Введение Тималина пациентам с болезнью Ходжкина на фоне лучевой терапии (2-я группа) не только предотвратило снижение количества лимфоцитов в крови, но и способствовало их достоверному увеличению в 1,5 раза. В то же время, у пациентов контрольной группы количество лимфоцитов снизилось в 2,2 раза. Применение Тималина у пациентов с болезнью Ходжкина в отдаленные сроки после облучения (3-я группа) способствовало достоверному увеличению количества лимфоцитов в 1,3 раза. Следует отметить, что введение ранее этим пациентам других лекарственных средств было неэффективным.

          Существенный интерес представляют результаты применения Тималина у пациентов с болезнью Ходжкина, у которых проведение лучевой терапии было осложнено возникновением опоясывающего герпеса. При лечении Тималином продолжительность развития первичного очага на коже и слизистой оболочке у больных составила 4,9±0,6 дня, в то время как в контрольной группе — 11,8±2,1 дня. Длительность течения герпетической инфекции у больных, получавших Тималин, составила 14,2±2,3 дня, в то время как в контрольной группе — 18,7±2,7 дня. Таким образом, применение Тималина у пациентов с болезнью Ходжкина опоясывающим герпесом в значительной степени сокращало длительность течения инфекции.

          Применение Тималина у больных раком легкого сопровождалось улучшением самочувствия после операции, нормализацией температуры тела повышением мышечного тонуса. Только у одного больного из 29 после операции возникло осложнение — мелкоочаговая пневмония (продолжительность 12 дней), тогда как в контрольной группе инфекционные осложнения развились у 5 из 33 больных с продолжительностью течения заболевания до 22 дней.

          Применение Тималина у онкологических больных на фоне лучевой терапии позволило полностью провести запланированный курс облучения. У 5 из 18 контрольных больных (2 — рак легкого, 3 — рак молочной железы) лучевая терапия была прервана в середине курса облучения в связи с развитием осложнений (лейкопения, ухудшение самочувствия).

          Введение Тималина онкологическим больным способствовало достоверному увеличению коли­чества лимфоцитов, Т-лимфоцитов и «активных» Т-лимфоцитов в крови. Кроме того, у пациентов с опухолью молочной железы после иммунокоррекции улучшалась функциональная активность Т-клеток и восстанавливалась интенсивность реак­ций клеточного иммунитета.

          Введение Тималина больным раком молочной железы в отдаленные сроки после облучения вы­зывало достоверное увеличение количества лейко­цитов в крови в 1,3 раза. Показатели клеточного иммунитета после применения препарата практиче­ски нормализовались.

          В результате проведенного исследования было установлено, что лучевая и химиотерапия приво­дят к значительному снижению показателей им­мунитета у онкологических больных. Применение Тималина уменьшает частоту инфекционных осложнений, способствует более быстрой их лик­видации и восстанавливает иммунную реактив­ность организма [56].

          Тималин применяли для профилактики разных заболеваний, связанных с наличием иммунодефицитов. С этой целью препарат назначали группе лиц 70—88 лет с частыми обострениями гнойновоспалительных заболеваний и острых респиратор­ных вирусных инфекций (ОРВИ) для коррекции иммунной реактивности. После курсового при­менения Тималина у таких людей увеличивалась функциональная активность Т-лимфоцитов, нормализовались или имели тенденцию к нормализа­ции основные показатели коагулограммы. Следует отметить, что в дальнейшем эти люди значительно реже болели ОРВИ, у них не наступало обостре­ние хронических процессов и намного выше, чем до лечения, был мышечный тонус [56].

          О. В. Коркушко и соавт. [18] провели лонгитудинальное клиническое исследование по изучению геропротекторного действия Тималина у лю­дей с проявлениями ускоренного старения. Под наблюдением находились 106 пациентов с ИБС, средний возраст 69±2 года, 58 из которых полу­чали Тималин в дозе 10 мг внутримышечно через 2—3 сут, пять инъекций на курс, интервалы между курсами 5—6 мес. Кроме того, у каждого больного было обнаружено более трех признаков ускоренно­го старения (нарушения липидного спектра крови, снижение толерантности к углеводам, функции по­ловых желез и обезвреживающей функции печени, остеопороз, снижение умственной и физической работоспособности). За период наблюдения, длив­шегося 30 мес, больные получали по шесть курсов лечения Тималином. Уже после первого курса на 14 % повышалась мощность пороговой физической нагрузки, у 53 % больных повышался уровень мак­симального потребления кислорода во время поро­говой нагрузки (у пациентов контрольной группы, получавших общепринятое лечение, только в 7% случаев). При этом отмечено повышение интен­сивности тканевого дыхания и улучшение доставки кислорода к периферическим тканям. У большин­ства больных с дислипидемией снизился уровень холестерина и индекса атерогенности. Важно от­метить, что у больных с нормальными значения­ми индекса атерогенности препарат не оказывал влияния на липидный спектр. Показатели толе­рантности к углеводам нормализовались у 46% пациентов (в контрольной группе только у 14 % больных). Одновременно под действием Тималина существенно снижалась концентрация ЦИК у па­циентов с исходно повышенными показателями, что важно для снижения риска повреждения со­судистой стенки у больных с ИБС. Следует под­черкнуть, что ни у одного больного за период на­блюдения не ухудшилось субъективное состояние (в контрольной группе — у 50% обследованных), не зарегистрированы новые случае развития ИБС и гипертонической болезни, повысилось качество жизни, а смертность в группе больных, получав­ших Тималин, составила 6,6% (в контрольной группе — 13,6%). При этом наблюдали суще­ственное уменьшение функционального возраста сердечно-сосудистой системы на 6,5±2,7 года, что свидетельствует о выраженном геропротекторном действии Тималина.

          Клинические исследования, проведенные с участием нескольких тысяч больных (в том числе по программе Главного военно-медицинского управления МО РФ), свидетельствуют о высокой эффективности применения Тималина у взрослых и детей как для терапии, так и для профилактики заболеваний, сопровождаемых вторичными иммунодефицитами [25, 30, 57]. Кроме того, Тималин может быть использован как геропротектор для повышения качества жизни людей пожилого и старческого возраста и увеличения периода актив­ного долголетия.

 

           ТИМОГЕН

 

          Тимоген — синтетический дипептид глутамил-триптофан [33, 65, 81]. Препарат регулирует реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма, стимулирует процессы регенерации в случае их угне­тения и улучшает течение процессов клеточного метаболизма. Препарат усиливает процессы диф­ференциации лимфоидных клеток, индуцируя экспрессию дифференцировочных антигенов на лим­фоцитах, и нормализует количество Т-хелперов, Т-супрессоров и их соотношение [62]. Тимоген разрешен МЗ СССР к медицинскому приме­нению приказом № 250 от 19.06.1990 (Per. Nv 90/250/1).

           Тимоген применяли у пациентов с хронически­ми заболеваниями печени и хороший эффект по­дучен у 2/з больных. У них отмечали уменьшение признаков гепатоцеллюлярной недостаточности, исчезла слабость, головная боль, нормализовался сон ослабевали боли в правом подреберье, умень­шалась активность аминотрансферраз и содержа­ние билирубина в крови [34, 56].

          Тимоген применяли в течение 5 сут у 65 боль­ных вирусным гепатитом А и тифопаратифозными заболеваниями, а также микст-инфекциями, как в остром, так и реконвалесцентном периодах. При всех указанных состояниях было отмечено пози­тивное влияние препарата: у больных вирусным гепатитом А-микст наблюдали более быстрое (на 4 - 7 дней) купирование желтухи, нормализацию аппетита и функции печени, что приводило к сокращению сроков лечения на 7 — 10 дней. У части больных вирусным гепатитом А + тифопаратифозными заболеваниями после лечения Тимогеном пигментный криз наступал значительно быстрее, после чего раньше происходило выздоровление и нормализация биохимических показателей [34].

          В. X. Хавинсон и соавт. [34] применяли Тимоген внутримышечно или интраназально в течение 5 сут у больных с активными и регрес­сивными формами лепры; в группе пациентов с нейротрофическими язвами Тимоген применяли и виде местных обкалываний язвенных дефектов. При лечении препаратом отменяли терапию анти­биотиками и гормональными средствами. После окончания курса лечения в группе больных лепрой в активной стадии клинически и морфологически никаких изменений не отмечали. Между тем, уже через месяц появились первые признаки регрессии, снизилась интенсивность кожных поражений, наметилась тенденция к уменьшению их площади. Патогистологичсское исследование подтвердило общую тенденцию к улучшению, однако отмечали явную зависимость скорости нарастания измене­ний от типа лепры и активности процесса. Через 3 мес у всех больных были зарегистрированы наибо­лее выраженные признаки регресса кожных прояв­лений — значительное уменьшение инфильтратов, лепром, бляшек, папул. Через 6 мес после тера­пии обнаружены выраженные явления регресса. У больных практически полностью исчезали подкож­ные инфильтраты, резко уменьшалась площадь пя­тен, а величина зон просветления кожных элемен­тов значительно возрастала.

          Е. А. Жук и В. А. Галенок [15] применя­ли Тимоген для лечения сахарного диабета (СД) 1-го типа для устранения клинических проявлений вторичного иммунодефицита: пациентам вводили внутримышечно по 100 мкг препарата в течение 5—7 дней, в последующем его вводили с интерва­лом в 7 —10 дней в течение 2 мес. Эффективность терапии по клиническим признакам составила 94,4% случаев, по лабораторным — 83,3%. Авторы рекомендуют через каждые 2—3 мес про­водить повторные курсы терапии под контролем иммунограммы.

          Тимоген применяли у детей с хроническим персистирующим гепатитом В в течение 3 сут. Через 10 дней курс лечения проводили повторно. При этом улучшалось общее самочувствие, по­вышался аппетит, нормализовался пигментный обмен. Приблизительно у 2/3 больных отмеча­лись положительные сдвиги в иммунограмме и до нормы снижался уровень лактатдегидрогеназы. Однако максимальный эффект при использова­нии Тимогена был обнаружен в группе больных, не имеющих проявлений аутоиммунного компонента. У этих пациентов на протяжении 6 мес (срок на­блюдения) не выявлялось рецидивов [34].

          Известно, что причина бесплодия может за­ключаться в иммунобиологической несовместимо­сти супружеских пар. Для устранения указанных нарушений был применен Тимоген, который на­значали мужчинам по 100 мкг, а женщинам — по 50 мкг один раз в 3 дня (на курс — 10 инъекций). В результате проводимого лечения функциональ­ное состояние иммунной системы нормализова­лось, что позволило в дальнейшем переходить к следующему этапу лечения иммунобиологической несовместимости супружеских пар. Применяемая терапия привела к наступлению беременности у 33 из 80 женщин, получавших Тимоген [80]. Хорошие результаты получены при использовании Тимогена более чем у 100 женщин с анемией бере­менных. После применения препарата содержание ретикулоцитов у женщин увеличилось в 3,1 раза, нормализовались показатели адаптивного и врожденного иммунитета, а также уменьшалась интен­сивность внутрисосудистого свёртывания крови. Дети, рожденные от матерей, получавших Тимоген, реже страдали гипоксией в родах и асфиксией при рождении и имели более высокую оценку по шкале Апгар [13, 34].

          Установлена эффективность интраназального применения Тимогена у взрослых (в том числе и лиц пожилого возраста) и детей для профилактики гриппа и ОРВИ: заболеваемость снижалась в 3—4 раза, а число токсических форм гриппа уменьша­лось более чем в 30 раз [22, 34].

          Таким образом, результаты клинического изу­чения свидетельствуют о высокой эффективности применения Тимогена при заболеваниях разного генеза, в том числе и у лиц пожилого и старческого возраста [22, 66] При этом в подавляющем боль­шинстве случаев не только улучшалась клиниче­ская картина заболевания, но и отмечалось сниже­ние числа рецидивов и значительно сокращались сроки пребывания больных в стационаре.

 

          ВИЛОН

 

            Вилон — синтетический дипептид лизил-глутаминовая кислота — стимулирует процессы регенерации тканей, синтез тканеспецифическнх белков, пролиферативную и метаболическую ак­тивность клеток, ускоряет заживление ран, акти­визирует функции клеток соединительной ткани, эндотелиоцитов, макрофагов и лейкоцитов в очаге повреждения, обладает антиоксидантным, имму­ностимулирующим и антистрессорным свойствами [62, 72]. Вилон рекомендован для клинического изучения (разрешение на проведение клинических испытаний № 4 Департамента государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Министерства здравоохранения РФ от 19 февраля 2002 г.).

          Введение Вилона больным с разными форма­ми туберкулёза легких, сопровождающихся бактериовыделением и распадом ткани, стимулировало заживление каверн. Одновременно при этом в периферической крови увеличивалось количество лимфоцитов, несущих маркеры CD4+ и умень­шалось число CD8+. После длительного приме­нения Вилона у больных туберкулёзом наблюдали ускорение процесса заживления каверн, улучшение иммунных показателей и сокращение сроков лече­ния [77].

          Включение Вилона в комплексную терапию больных с рожистым воспалением привело к зна­чительному улучшению результатов лечения. Так, у них на 1,5 дня раньше исчезали симптомы инток­сикации и нормализовалась температура тела, на 2—3 дня раньше исчезали боли и признаки мест­ного воспаления ткани, на 4 дня быстрее норма­лизовалась СОЭ, чем у пациентов контрольной группы, снижалось число гнойно-воспалительных осложнений. После лечения Вилоном нормали­зовалось содержание отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, а также IgG и IgM, и лишь концентрация IgA осталась увели­ченной [22]. Одновременно достигали нормы кон­центрации IL- 1α и IL- 1β, тогда как уровни IL-8 и TNFα оставались слегка повышенными.

          Применение Вилона у 150 больных СД 1-го типа, в том числе у 30 пациентов старше 50 лет, привело к нормализации показателей адаптивно­го иммунитета и фагоцитарной активности лей­коцитов, сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза и способствовало снижению содержания глюкозы в крови. Кроме того, до лечения Вилоном концентрация инсулина в крови составляла 24,4±2,3 µЕД, после традиционной терапии у пациентов контрольной группы — 30,6±5,9 µЕД, а у пациентов после применения Вилона — 43,3±4,0 µЕД. У значительной части больных СД, получавших Вилон, удалось уменьшить дозу вводимого инсулина в среднем на 9 ЕД. Среди больных, получавших Вилон, в течение года не отмечено повторных госпитализаций, связанных с декомпенсацией углеводного обмена. Следует отметить, что включение Вилона в комплексную терапию пациентов старше 50 лет также получены хорошие результаты: у 6 из 30 пациентов дозу ин­сулина удалось снизить на 3—8 ЕД [22, 26, 88].

          Применение Вилона у больных с диффузным токсическим зобом не только способствовало более быстрой нормализации содержания в крови ТТГ гипофиза и тиреоидных гормонов, но и уменьшило содержание аутоантител к тканям щитовидной же­лезы и её гормонам. При этом сроки пребывания больных в стационаре сократились в среднем на 2 дня [8].

          Вилон был применен у 56 раненых с огне­стрельным остеомиелитом конечностей после некрсеквестрэктомии для стимуляции врожденного иммунитета и ускорения репаративных процессов. Введение препарата способствовало улучшению клинического состояния больных, нормализации показателей фагоцитоза, стимуляции процессов регенерации и сокращению сроков терапии [39].

           В двойном слепом рандомизированном иссле­довании Вилона принимали участие 63 пациента хирургического профиля, в том числе 33 больных 18—77 лет с острыми гнойно-воспалительными за­болеваниями челюстно-лицевой области и 30 паци­енток 24—45 лет с умеренной или тяжелой дисплазией эпителия или преинвазивной карциномой (Сa in situ) шейки матки. Больные были разделены на контрольные и основные группы, идентичные по полу, возрасту и стадии заболевания. Все боль­ные получали общепринятое лечение, а больные основной группы дополнительно получали Вилон в дозе 10 мкг внутримышечно однократно ежеднев­но в течение 7 или 10 дней [46]. Результаты про­веденного исследования показали, что назначение больным хирургического профиля дополнительно к общепринятому комплексу лечебных мер Вилона ускоряет процесс регенерации тканей и восста­новление функций организма. Введение больным препарата сопровождалось статистически достоверным сдвигом ряда гематологических, иммунных показателей, указывающих на активизацию меха­низмов саногенеза, благоприятно отражалось на течении инфекционно-воспалительного процесса, сокращало сроки и повышало качество реабилита­ции больных, не вызывая при этом нежелательного побочного действия.

          Включение Вилона в комплексное лечение боль­ных с неоперабельным раком желудка, пищевода, лёгкого позволило не только улучшить качество жизни больных, но и значительно продлить сроки их жизни [44]. Под наблюдением Л. С. Яськевич и соавт. [82] находились 57 больных колоректальным раком (80,6% — старше 50 лет, в том числе 47,3% — старше 60 лет), которым после ради­кального хирургического лечения или на фоне гене­рализации процесса вводили Вилон внутримышеч­но ежедневно в дозе 1 мг в течение 10 сут, курсы повторяли трижды с интервалом 1 мес. Все боль­ные, получившие три курса Вилона, прожили 1 год без рецидивов заболевания, двухлетняя выживае­мость составила 85,8% (в контрольной группе — 37 %), при этом не было отмечено генерализации опухолевого процесса, снижалась частота ослож­нений и побочного действия химиотерапии.

          Вилон был применен более чем у 250 людей 65—87 лет с хроническим пародонтитом, проте­кающим на фоне СД 2-го типа, атеросклероза и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, в дозе 10—20 мкг субмукозно ежедневно в течение 5—10 сут. При этом улучшались показатели иммунограммы, фагоцитарной активности лейкоцитов, системы комплемента, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты в крови и слюне и уменьшалась интенсивность диссеминированной внутрисосудистой гемокоагуляции. Однако эти сдвиги были вы­ражены в меньшей степени, чем у молодых людей, страдающих хроническим пародонтитом [23. 42]. Применение Вилона в лечении больных пожилого и старческого возраста с хроническим генерали­зованным пародонтитом приводит к сокращению длительности течения патологического процес­са за счет уменьшения глубины пародонтальных карманов, выражающегося в снижении индекса Рамфьорда на 1,2 балла и индекса РМА в 10 раз. Это подтверждается приближением результатов лечения больных старших возрастных групп с при­менением Вилона к показателям у обследованных лиц контрольной группы с практически здоровым пародонтом [6].

          Представленные данные свидетельствуют о том, что дипептид Вилон обладает геропротекторным свойством за счет усиления репаративных процессов в тканях и может быть рекомендован в качестве стимулятора регенерации тканей при гнойно-воспалительных заболеваниях и послео­перационных осложнениях, трофических нару­шениях, онкологических заболеваниях, а также заболеваниях, сопровождающихся нарушением репаративных процессов, в первую очередь у лиц пожилого и старческого возраста.

 

          ЭПИТАЛАМИН

 

          Эпиталамин — препарат полипептидной при­роды, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области мозга животных [64. 69, 73]. Препарат регулирует процессы метаболизма в эпифизе, по­вышает чувствительность гипоталамуса к эндоген­ным гормональным воздействиям, способствует нормализации функции передней доли гипофиза и содержания гонадотропных гормонов, нормализу­ет содержание мелатонина в крови, обладает антиоксидантным свойством, повышает устойчивость организма к стрессорным воздействиям. Препарат способствует увеличению средней продолжитель­ности жизни [62]. Эпиталамин разрешен МЗ СССР к медицинскому применению приказом

          № 250 от 19.06.1990 (Per. № 90/250/6)

          Применение Эпиталамина у больных СД 1-го типа приводило к снижению гликемии, глюкозурии и уровня гликозилированного гемоглобина в крови. Кроме того, у лиц с проявлением гиперто­нической болезни нормализовалось АД, улучши­лась диастолическая функция сердечной мышцы [79]. Т. С. Шутак и соавт. наблюдали 46 боль­ных пожилого возраста с СД 2-го типа, которым в дополнение к общепринятой терапии назначали Эпиталамин в дозе 10 мг внутримышечно ежеднев­но в течение 10 сут. Установлено, что Эпиталамин при курсовом назначении оказывал длительное нормализующее действие на углеводный обмен, которое носит модулирующий характер и снижает­ся по мере достижения компенсации заболевания. Кроме того, применение Эпиталамина приводило к нормализации содержания атерогенных липидных фракций крови и снижению исходно повышенного АД [60].

          Эпиталамин применяли в акушерской прак­тике для лечения поздних токсикозов, невынашивания и перенашивания беременности более чем у 200 женщин. При поздних гестозах в значитель­ной степени уменьшались нарушения клеточно­го и гуморального иммунитета, нормализовались показатели системы свертывания крови и фибринолиза. Положительный эффект при использо­вании Эпиталамина наблюдали в 76,6% [22]. Хорошие результаты дало совместное примене­ние Эпиталамина и Тималина в течение 3—5 дней у женщин с перенашиванием беременности. При этом значительно улучшались показатели иммунограммы и коагулограммы, а также снижалась частота осложнений в родах, 70 % женщин само­стоятельно вступили в роды, осложнения родово­го акта у них были крайне редки: несвоевременное излияние вод наблюдали в 1,9 раза реже, слабость родовой деятельности — в 2,2, асфиксию плода в родах — в 2,8 раза реже, чем в контрольной груп­пе; патологической кровопотери в родах не было [13].

          У больных псориазом применяли Эпиталамин в качестве монотерапии и в сочетании с Тималином. При монотерапии под действием Эпиталамина нормализовалось состояние клеточного и гумораль­ного иммунитета, коагулограмма. Все это способ­ствовало более быстрому выздоровлению больных (пребывание в стационаре в среднем уменьшилось на 4—5 дней) и более длительной ремиссии (до 1,5 лет). Однако наиболее хорошие результаты полу­чены при комбинированном лечении больных псо­риазом Тималином и Эпиталамином (по 5 мг каж­дого препарата совместно через день, на курс до 10 инъекций). В этом случае по клинической картине выздоровление наступало у 60%, а значительное улучшение — у 40% больных при увеличении ре­миссии до 1,5 лет и более [22].

          В связи с тем, что Эпиталамин способствует восстановлению клеточного иммунитета и гормо­нальной регуляции, а также обладает противо­опухолевым эффектом, препарат был применен у 260 онкологических больных, в основном с гормонально-зависимыми формами опухолей (рак молочной железы, тела или шейки матки, яични­ков и другой локализации) [56]. Эпиталамин вво­дили пациентам внутримышечно разными курсами одновременно или после проведения лучевой или химиотерапии. У больных после применения Эпиталамина было отмечено стойкое увеличение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов, в том числе Т-хелперов, что позволило в дальнейшем провести полный курс химиотерапии. Во вре­мя лечения Эпиталамином у пациентов отмечали улучшение общего состояния, аппетита и повыше­ние мышечного тонуса. У 25 % из них не удалось достигнуть улучшения показателей иммунитета однако при повторном курсе у части обследуемых наблюдали увеличение числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций в крови. Применение Эпиталамина одновременно с проведением курса химиотерапии предотвращало снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций в ходе химиотерапии. Клинически у большинства больных этой группы отмечали уменьшение симптомов интоксикации, что позволило достаточно легко переносить полный курс химиотерапии 76 % больных. У больных после лечения Эпиталамином, проводимого после курса химиотерапии, было выявлено увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций (особенно Т-хелперов). Через 30 дней показатели иммунограммы практически достигали нормы. Большинство больных отмечали значительное улучшение состояния. У них исчезали симптомы интоксикации, слабость, апатия, повышася мышечный тонус, улучшался сон, нормализовалась температура тела. Следует отметить, что применение Эпиталамина совместно с антибиотиками способствовало быстрой ликвидации вторич­ных инфекций, возникших после химиотерапии.

          Группа больных получала от 10 до 30 курсов (по 2—3 курса в год) Эпиталамина после радикальной мастэктомии и полного курса лучевой и химиотерапии. Практически все изучаемые пара­метры иммунограммы у них оставались в пределах нормы или были несколько снижены. Клиническое обследование показало, что все они чувствовали себя хорошо, работали по своей специальности. Рецидивов и метастазов у большинства обсле­дуемых не было. Необходимо отметить, что часть больных этой группы получала Эпиталамин строго систематически в течение 18—20 лет. Эти больные никаких жалоб на прогрессирование заболевания в период наблюдения не предъявляли.

          Использование Эпиталамина у неоперабель­ных больных показало, что препарат способство­вал снижению интоксикации и температуры тела в случае лихорадки. Особенно следует отметить, что Эпиталамин уменьшал или снимал болевой синдром, а это нередко позволяло отменять нар­котические препараты. К сожалению, улучшение состояния у таких больных продолжалось недолго, что требовало повторного проведения курса те­рапии Эпиталамином. Тем не менее, применение препарата улучшало общее состояние больных и в отдельных случаях продлевало срок их жизни. Наконец, часть больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу злокачественного ново­образования, а также неоперабельных пациентов, принимавших курсы лучевой или химиотерапии, получала Эпиталамин через каждые 3—4 мес. Это предотвращало развитие рецидивов заболевания и улучшало результаты лечения.

         Изучение противоопухолевого действия Эпитгаламина было проведено у 89 больных 33—75 лет раком молочной железы, которые на первом этапе комплексного лечения подверглись химиотерапии. Клетки крови больных обрабатывали экстракорпо­рально Эпиталамином в дозе 10 мг с последующей реинфузией. В остальные дни лечения препарат вводили внутримышечно по 10 мг ежедневно одно­кратно. Введение цитостатиков одновременно с применением Эпиталамина позволило достигнуть выраженного клинического эффекта в виде ча­стичной и полной регрессии опухоли и лимфоузлов к 87,5% против 68,0% случаев в контрольной группе (р<0.05) и избежать случаев прогрессирования заболевания. Кроме того, применение Эпиталамина позволило достоверно уменьшить частоту и выраженность лейкопении, а также улучшало иммунный статус больных. Общая двух­летняя выживаемость у больных основной группы составила 100%, в то время как в контрольной группе — 89,8% (р<0,05).

           В клинике Института геронтологии НАМИ Украины проводили лонгитудинальное исследование (более 15 лет) с участием 46 больных по­жилого возраста с ИБС и ускоренным старением сердечно-сосудистой системы (ССС), которые в течение 30 мес получили по 6 курсов внутримы­шечных инъекций Эпиталамина в дозе 10 мг через 2—3 дня (5 инъекций на курс), интервал между курсами составлял 5—6 мес [18]. Установлено, что под влиянием Эпиталамина значительно улучши­лось качество жизни определяемое по методике LEIPAD. Так, уже под влиянием первых 3 кур­сов Эпиталамина произошло уменьшение функционального возраста ССС на 3,2±1,5 года, при том что паспортный возраст увеличился на 3 года (в контрольной группе отмечено увеличение функ­ционального возраста ССС на 7,2±3,5 года). У подавляющего большинства больных увеличи­лась физическая работоспособность (на 10±4 Вт по сравнению с исходным уровнем), повысилась толерантность к глюкозе, нормализовались пока­затели липидного спектра при исходном их нару­шении, уменьшились показатели функционального возраста ЦНС, нормализовались показатели им­мунной системы, в том числе концентрация ЦИК в крови. Важно отмстить модулирующий эффект Эпиталамина на функцию половой системы: у мужчин с исходно низкой концентрацией в крови тестостерона уровень гормона после курсового ле­чения Эпиталамином повышался до нормы, а при исходно повышенном значении данного показателя — снижался до нормы. У больных, получавших Эпиталамин, заболеваемость ССС в 2 раза реже приводила к смерти, у них в 2 раза реже развива­лись простудные заболевания. Через 12 лет, несмо­тря на одинаковую базисную терапию, смертность в группе пациентов, принимавших Эпиталамин, была на 37,5 % меньше, чем в контрольной группе.

          Известно, что восстановление гормональной функции эпифиза и связанного с ней уровня се­креции мелатонина у пожилых людей является одним из основных путей профилактики ускорен­ного старения и развития возрастной патологии. Оказалось, что введение Эпиталамина каждые 3 дня в течение месяца способствует увеличению концентрации мелатонина у пожилых людей в ве­черние часы [17, 19].

          Результаты многолетних клинических ис­следований при лечении пациентов пожилого и старческого возраста показали значительную геропротекторную эффективность Эпиталамина, в том числе для профилактики и лечения возраст- ассоциированной патологии.

 

          КОРТЕКСИН

 

          Кортексин — препарат полипептидной при­роды, выделенный из коры головного мозга животных [35, 38, 63]. Препарат оказывает тканеспецифическое действие на кору головного мозга, церебропротекторное, ноотропное и противосудорожное действие, снижает токсические эффекты нейротропных веществ, улучшает процессы обу­чения и памяти, стимулирует репаративные про­цессы в головном мозге и ускоряет восстановление его функций после стрессорных воздействий [62]. Кортексин разрешен МЗ РФ к медицинскому применения приказом № 136 от 19.04.1999 (Per. № 99/136/14).

          Клинические исследования эффективности применения Кортексина проводили с участи­ем пациентов разного возраста. Так, включение Кортексина в комплексное лечение 95 больных с черепно-мозговой травмой повышало эффектив­ность терапии, что выражалось в достоверном уве­личении мозгового кровотока, нормализации пока­зателей ЭЭГ, быстром купировании субъективных показателей [47].

          Кортексин получали 48 больных эпилепсией в дополнение к общепринятым методам лечения [11]. Установлено, что препарат высокоэффективен при лечении «ГАМК-дефицитного» варианта эпилеп­сии, эпилепсии с генерализованными судорожны­ми припадками и фокальными припадками с психо­патологическими феноменами, при травматической этиологии заболевания, длительности эпилепсии до 5 лет, наличии грубых нарушений биоэлектри­ческом активности головного мозга и атрофических процессов в коре и подкорковых структурах, в том числе височной доли. Применение в этой группе больных Кортексина внутримышечно по 10 мг од­нократно ежедневно в течение 10 сут обеспечивало прекращение эпилептических припадков в течение года, улучшение субъективного состояния боль­ных, нормализацию ЭЭГ и стимулировало ГАМК- ергические структуры головного мозга в пять раз эффективнее, чем при общепринятом лечении, включая церебролизин.

          Комплексное клиническое исследование было проведено у 58 больных пожилого и старческого возраста с органическими психическими расстрой­ствами разного генеза — болезни Альцгеймера, болезни Пика, следствием атеросклероза сосудов головного мозга, черепно-мозговой травмы, нейроинфекцнй [47]. У больных с неврозоподобной симптоматикой удавалось добиться полного вос­становления продуктивной умственной деятельно­сти, а у больных с более тяжелыми расстройствами Кортексин оказывал стимулирующее действие, которое выражалось в улучшении функциональных, количественных показателей памяти и мышления. Важно отметить улучшение показателей ЭЭГ: уменьшение медленноволновой активности в лоб­ных отведениях (δ- и v-ритмов) в 1,56—3,2 раза и увеличение активности α-ритма в 1,43 раза по сравнению с показателями больных контрольной группы.

          При лечении 76 больных с неврологически­ми последствиями нейроборрелиоза применяли Кортексин в дозе 10 мг внутримышечно ежедневно однократно в течение 10 сут. Регресс субъективных симптомов больных сопровождался купированием объективных нарушений, быстрее всего при этом восстанавливались функции глазодвигательных нервов, рефлекторные реакции, позже восстанав­ливались интеллектуально-мнестические функции головного мозга. Отмечалась также существенная нормализация ЭЭГ, которая отражалась в инте­гральном показателе степени нарушения биоэлек­трической активности головного мозга: 63% ЭЭГ стали нормальными или с нарушениями легкой степени (в контрольной группе — 25%), снизи­лось количество значительно и грубо нарушенных ЭЭГ [47].

          При лечении 120 детей с разными резидуально-органическими синдромами, которые являлись по­следствиями черепно-мозговых травм, нейроинфекций и других приобретенных энцефалопатий, а также перинатальных поражений головного мозга в позднем восстановительном периоде, применя­ли Кортексин внутримышечно в дозе 0,5 мг на 1 г массы тела ребенка ежедневно в течение 10 сут [47]. Установлено, что клинически хороший результат лечения получен у 70,2 % детей, удовлет­ворительный — у 22,4 %; при этом отмечалось существенное улучшение параметров ЭЭГ, харак­теризующих общие мозговые процессы: снижение индекса патологической медленной активности во всех отделах мозга, уменьшение гиперсинхронных v-вспышек как в покое, так и при функциональных нагрузках с гипервентиляцией и задержкой дыха­ния, а также отчетливое улучшение психофизиологических показателей (по данным корректурной пробы) и биохимических параметров (по содержа­нию мозговой фракции крертинфосфокиназы в сы­воротке крови).

          Кортексин применяли для лечения 70 новорож­денных с родовым травматически-гипоксическим поражением головного мозга в форме субарахноидального или внутрижелудочкового кровоизлияния (родовая травма) и 76 детей 1—15 лет с острым серозным или гнойным менингоэнцефалитом недиф­ференцированной этиологии в тяжелой форме [40]. При родовой травме у всех детей после применения Кортексина была скомпенсирована гидроцефалия (в контрольной группе — у 67 %) и устранены судороги (в контрольной группе — у 78%), у 83% пациентов была отмечена положительная динамика в лечении мышечной гипотонии, и у 95 % детей, которым назначали Кортексин, восстановились функции глазодвигательных мышц. При менингоэнцефалите у всех детей, получавших Кортексин, удалось компенсировать внутричерепную гипертензию (в контрольной группе — у 77% детей) и достигнуть существенного снижения мышечного тонуса и нарастания объема движений (в контроль­ной группе — у 22%).

          Применение Кортексина для лечения 100 новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС приводило к компенсации пато­логического процесса: наблюдали отсутствие прироста окружности головы, купирование синдрома рвоты и срыгивания, нормализацию положения головки новорожденного относительно оси позвоночника, по данным нейросонографии не выявляли признаков отека тканей мозга, у 30 % детей умень­шалось количество и размеры кистозных полостей. Важно отметить, что устранение неврологического дефицита достигалось при применении Кортексина уже на 6-й день от начала лечения и не требовало назначения дополнительных средств [20, 47].

           Высокая эффективность Кортексина была по­казана при лечении 206 детей и подростков с синдромом нарушения внимания и гиперактивностью: у 71,9% детей наступило клиническое улучшение, и частности у 100% детей с преобладанием нарушения внимания, что сопровождалось на ЭЭГ увеличением мощности α-ритма в затылочных об­ластях и нормализацией соотношения v-ритма и β-1-ритма [21]. Большое число исследований было проведено для выявления эффективности приме­нения Кортексина при коррекции функциональ­ного состояния ЦНС в экстремальных ситуациях. В частности, была установлена эффективность Применения Кортексина для повышения статокинетической устойчивости человека при обследовании здоровых мужчин 22—24 лет, которым интраназально назначали Кортексин по 5 мг 2 раза в день в течение 10 дней [9], а также для повышения работоспособности и уменьшения чувства устало­сти при обследовании 50 операторов авиакосми­ческого профиля, которым назначали Кортексин в дозе 10 мг внутримышечно в течение 5 дней [45].

          Была установлена эффективность применения Кортексина методом интраназального электрофо­реза у 54 практически здоровых лиц разного воз­раста с признаками переутомления и церсбрастенического состояния: у всех обследованных было отмечено выраженное влияние препарата на пси­хоэмоциональное состояние, функции внимания, восприятия, памяти, мышления, функциональное состояние ЦНС и профессиональную работоспо­собность [45].

          Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о геропротекторном действии Кортексина. Так, проведено исследование эффек­тивности применения препарата у 250 больных 50—70 лет с энцефалопатиями разного генеза: с интеллектуально-мнестическими расстройствами на почве церебрального атеросклероза, после пере­несенного инсульта, сосудистыми энцефалопатия­ми, неврастенией, которым назначали Кортексин внутримышечно в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней [47]. После окончания курса препарата наблюдали отчетливую нормализацию реактивных показателей ЭЭГ, увеличение мощности биоэлек­трической активности коры головного мозга в α- и β-диапазонах, что свидетельствует о повышении резервных возможностей ЦНС, уравновешенно­сти процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга, активации возбудительного про­цесса и общего состояния пациентов. Наиболее значимые положительные изменения наблюдали в левой гемисфере мозга, отвечающей за высшие интеллектуальные функции и увеличивающей точ­ность и координацию простых психофизиологиче­ских функций.

          Проведено многоцентровое рандомизиро­ванное проспективное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование эффективности Кортексина в остром и раннем восстановительном периоде полушарного ишемического инсульта с уча­стием 272 пациентов 30—80 лет, которым внутри­мышечно вводили препарат в дозе 10 мг 2 раза/сут (утром и днем) в течение 10 дней с повторным ана­логичным курсом через 10 дней [48]. Результаты проведенного исследования в семи специализиро­ванных центрах по лечению сосудистой патологии доказали высокую эффективность применения по­вторных курсов Кортексина в остром периоде ин­сульта, которая выражалась в более быстром, по сравнению с контрольной группой, восстановлении повседневной активности и когнитивных функций пациента.

          Н. В. Говорин [10] приводит уникальный слу­чай терапии болезни Альцгеймера с использова­нием Кортексина. У пациентки заболевание про­текало типично, отмечались признаки выраженной прогредиентности и через 3 года после манифе­стации у больной на фоне прогрессирующей ам­незии, пространственной агнозии, определялись явления афазии, акалькулии и апраксии. Кроме того, заболевание сопровождалось выраженными хореинформными гиперкинезами, насильственны­ми гримасами, оральными и хватательными авто­матизмами, нарушением глотания, нарастающей кахексией и полной беспомощностью. Больная получила четыре курса Кортексина в дозе 10 мг внутримышечно в течение 10 дней с интервалами между курсами 1 — 1,5 мес, что привело к быстрому восстановлению глотания, стабилизации состояния больной и заметно снизило темп прогредиентности.

          Результаты многочисленных клинических ис­следований свидетельствуют о высокой эффек­тивности применения Кортексина для лечения широкого спектра неврологических заболеваний и патологических состояний у взрослых и детей, а также у практически здоровых лиц разного воз­раста, в том числе и пожилых людей с признаками переутомления, церебрастении, при воздействии разных экстремальных факторов. Важно отметить, что доказано геропротекторное действие препара­та, который наиболее эффективен для лечения лиц пожилого и старческого возраста с нарушениями функций головного мозга разного генеза и для про­филактики патологических состояний, связанных с повышенными интеллектуальными и психоэмоцио­нальными нагрузками, в том числе у людей пожи­лого и старческого возраста.

 

          РЕТИНАЛАМИН

 

          Ретиналамин — препарат полипептидной при­роды, выделенный из сетчатки глаза животных [68, 71]. Препарат оказывает тканеспецифическое действие на сетчатку глаза, стимулирующее дей­ствие на фоторецепторы и клеточные элементы сет­чатки, способствует улучшению функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов при дистрофических изменениях, ускоряет восстановление световой чувствительности сетчатки [62]. Ретиналамин разрешен МЗ РФ к медицинскому применению приказом МЗ РФ N9 212 от 01.06.1999 (Per. №99/212/7).

          В клинических исследованиях установлена эф­фективность применения Ретиналамина для лече­ния дегенеративно-дистрофических заболеваний сетчатки глаза разного генеза. Так, применение Ретиналамина при диабетической ретинопатии, со­провождающейся диффузным макулярным отеком до проведения лазерной фотокоагуляционной терапии у пациентов 65—78 лет приводило к улучшению центрального зрения в 1,5 раза чаще, чем у пациентов без предварительного введения Ретиналамина, а повышение остроты зрения наступало уже на 2-й неделе и оставалось на этом уровне в течение всего срока наблюдения (2 мес), в то время как у пациентов, получавших только лазерное лечение улучшение остроты зрения фиксировали только через 4 нед, а к концу 2-го месяца у 70% больных зрение вернулось к исходному уровню. Кроме того у пациентов, получавших Ретиналамин, уменьшалась реакция сетчатки на лазерное воздействие, что выражалось в уменьшении отека макулярной зоны. Это способствовало повышению эффективности лазерного лечения и получению длительной ремиссии [76]. При электроретинографии у пациентов с диабетической ретинопатией, получавших Ретиналамин, показатели активности 1-го нейрона приблизились к норме, а при препролифератнвной стадии наблюдали достоверное повышение активности 2-го нейрона на 45,0% и снижение времени латентности на 19,3%; при пролиферативной стадии заболевания отмечено достоверное увеличение активности на 15% 1-го и на 36% 2-го нейронов при снижении на 17,9% времени латентности 2-го нейрона, что свидетельствует об улучшении про­цессов метаболизма в сетчатке [50, 52, 58, 59, 67, 87].

          Комплексное применение пептидных биорегу­ляторов (Ретиналамина, Кортексина) значительно повышало эффективность многоэтапного офтальмохирургического лечения пациентов при травма­тическом поражении, в том числе огнестрельных ранениях глаз [58]. Это оказывало сохранное действие на поврежденные структуры органа, что позволяло повысить остроту зрения в среднем на 0,3—0,5, почти полностью восстановить частотно- контрастную чувствительность сетчатки в области низких и средних пространственных частот, а так­же существенно сократить реабилитационный пе­риод.

           Ретиналамин оказался эффективным при ин­волюционной центральной хориоретинальной дис­трофии (ИЦХОД) [27, 28]. В исследовании при­няли участие 112 пациентов 28—87 лет, которым при хирургическом лечении в субтеноново про­странство глазного яблока вводили однократно 5 мг Ретиналамина и 10 мг Кортексина дополнительно к общепринятой терапии. Уже через несколько дней после введения препаратов отмечали повышение остроты зрения у 98,5% больных (в контрольной группе — у 35%), расширение полей зрения, улучшение показателей темновой и цветовой адаптации и визоконтрастопериметрии. Отмечено, что повышение зрительных функций произошло за счет улучшения офтальмоскопической картины глазного дна: в 95,3% случаев было зарегистрировано частичное или полное рассасывание гемаррагий, уменьшение проницаемости сосудов. По результатам флюоресцентной ангиографии уста­новлено уменьшение пропотевания красителя из сосудов и признаков кровоизлияний, сужение зон фокальной ишемии, что влекло за собой уменьше­ние отека в макулярной зоне. По данным электрофизиологического биологического исследования было доказано улучшение проведения импульсов между нейрона­ми зрительного анализатора, что свидетельствова­ло об улучшении метаболизма в сетчатке. Кроме того, С. В. Трофимова и О. 3. Фихман [51] от­мстили значительное улучшение соматического статуса у пациентов с ИЦХРД, обусловленное достоверным улучшением показателей системы антиоксидантной защиты: было выявлено достоверное повышение показателей общей антиокислительной и антирадикальной активности сыворотки крови, уменьшение содержания продуктов ПОЛ (первичных конъюгированных гидропероксидов и шиффовых оснований) и повышение активности СОД и глутатионпероксидазы, то есть восстанавливалось равновесие между прооксидантной и антиоксидантной системами. При этом у 70,4% пациентов было отмечено улучшение качества жизни по специально разработанной шкале оценки качества жизни пациентов старших возрастных групп с на­рушением зрения.

          Ретиналамин применяли у больных с пигмент­ной периферической абиотрофией сетчатки по 5 мг парабульбарно ежедневно в течение 10 сут, повто­ряя аналогичные курсы дважды в год в течение 7 лет [61]. Установлено достоверное увеличение порогов световой чувствительности, снижение по­рогов электрочувствительности сетчатки, нормализация светотемнового коэффициента Ардена, увеличение средней амплитуды волны В на электроретинограмме, у 62,5% больных острота зре­нии повысилась на десятые доли усл. ед. Важно от­метить, что регулярное применение Ретиналамина позволило стабилизировать патологический про­цесс: ни у одного больного не было отмечено ухуд­шения зрительных функций.

          При лечении пациентов 61—82 лет с сенильной макулодистрофией сетчатки применя­ли Ретиналамин в дозе 5 мг парабульбарно и Кортексин в дозе 10 мг внутримышечно в течение 10 дней, что привело к существенному улучшению картины глазного дна у 71,1% больных, выражав­шемуся в исчезновении геморрагий, уменьшении отека макулярной зоны. При этом острота зрения повысилась у 79,5 % пациентов (в том числе у 46,4% — на 0,2—0,4), число центральных ско­том уменьшилось на 77,9 % [85, 86].

          С. В. Харинцева проводила исследования эф­фективности применения Ретиналамина при диа­бетической ретинопатии, макулярной дегенерации, тромбозах артерий и вен сетчатки (ЦАС), нару­шениях кровообращения в диске зрительного не­рва более чем у 700 больных, среди которых 72 % составляли пациенты пожилого и старческого воз­раста [74—76]. По воздействием Ретиналамина у больных с макулярной дегенерацией, препролиферативной и пролиферативной диабетической ре­тинопатией содержание провоспалительных цитокинов в слезной жидкости приближалось к норме. На фоне терапии Ретиналамином и Кортексином у всех обследуемых пациентов отмечено значи­тельное повышение антиоксидантной активности как в крови, так и в слезе. При этом значительно увеличивалась острота зрения, которая даже спу­стя 10 лет у пациентов, получавших Ретиналамин, была в 2,5 раза выше, чем в контрольной группе. У больных с посттромботической ретинопатией, не получавших биорегуляторы, за 10 лет наблю­дения острота зрения уменьшилась на 57%, что обусловлено развитием атрофических процессов в макулярной области и прогрессирующим помутне­нием в хрусталике. У пациентов, получавших два раза в год курсы Ретиналамина, острота оставалась практически неизменной. С острыми нарушениями в системе ЦАС и ее ветвей было 77 пациентов. Снижение остроты зрения в контрольной группе было обусловлено развитием вторичной атрофии зрительного нерва. Количество нервных волокон в зрительном нерве по данным когерентной опти­ческой томографии снизилось на 30—56%. У па­циентов, получавших Ретиналамин и Кортексин в течение трех лет курсами два раза в год, снижения зрительной функции не отмечено, а уменьшение количества нервных волокон составило всего 23—27%.

           Результаты клинических исследований свиде­тельствуют о геропротекторном действии Ретиналамина и перспективности и целесообраз­ности его применения для лечения пациентов пожилого и старческого возраста с дегенеративно- дистрофическими заболеваниями сетчатки, а также для профилактики развития осложнений при трав­мах глаз, сахарном диабете и других заболевани­ях [29].

 

          ПРОСТАТИЛЕН (САМПРОСТ)

 

          Простатилен (сампрост) — препарат полипеп­тидной природы, выделенный из предстательной железы животных [36, 70]. Препарат способ­ствует уменьшению отека, лейкоцитарной инфиль­трации и тромбоза венул предстательной железы, нормализует секреторную функцию эпителиаль­ных клеток, увеличивает количество лецитиновых зерен в секрете ацинусов, стимулирует мышечный тонус мочевого пузыря [62]. Простатилен разре­шен МЗ РФ к медицинскому применению при­казом N9 329 ОТ 17.12.1992 (Per. № 92/329/7).

          Результаты клинических исследований по­казали высокую эффективность Простатилена для лечения больных с обострением хроническо­го простатита и доброкачественной гиперплази­ей предстательной железы (ДГПЖ), которыми страдает более 70 % мужчин старше 50 лет. Так, 307 больным 18—70 лет с обострением хрониче­ского простатита назначали препарат в дозе 5 или 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 сут. У 55,4% больных отмечалось стойкое (в течение 6 мес наблюдения) исчезновение болей, дизурии и улучшение половой функции [49]. Важно отме­тить, что из 230 больных, предъявлявших жалобы на расстройство половой функции, 102 указали на ее полное восстановление и 96 человек отметили ее улучшение. У больных с I—II стадией заболевания наблюдали полное восстановление параметров мо­чеиспускания, у больных с III стадией — заметное усиление струи мочи. При этом нормализовались размеры и консистенция простаты при пальпации и УЗИ, уменьшалось количество лейкоцитов в моче, эякуляте и секрете простаты. Следует подчеркнуть, что применение Простатилена сопрово­ждалось существенным уменьшением или полным исчезновением микроорганизмов в секрете пред­стательной железы, что объясняется стимуляцией гуморального иммунитета и усилением фагоцитоза.

          Наиболее частым проявлением хроническо­го простатита является нарушение мочеиспускания. Исследования показали, что включение Простатилена в комплексное лечение больных с хроническим простатитом способствует исчезнове­нию или уменьшению проявлений дизурии у 95 % больных [5, 7]. При этом авторами было отмечено увеличение количества сперматозоидов с 78,5 д 98,9 % и уменьшение числа патологических форм спермиев с 44,9 до 36,7%. Важным для лечения больных с хроническим простатитом является наличие у Простатилена иммуномодулирующих свойств: на фоне курсового применения препарата у больных на 13% увеличивалось количество Т-лимфоцитов и в 1,7 раза — содержание LgG нормализовалось число В-клеток и функциональая активность естественных клеток-киллеров. Установлено улучшение микроциркуляции в предстательной железе под действием Простатилена особенно за счет усиления венозного оттока (по данным реографии) [2].

          Улучшение клинической картины наблюдали 53,5 % больных с ДГПЖ I—II стадии с минимальным количеством остаточной мочи (до 100 мл) [2]. Авторы провели изучение эффективности применения Простатилена у больных с ДГПЖ предоперационном периоде для снижения часто­ты послеоперационной коагулопатии. Пациентам назначали Простатилен в дозе 5 мг внутримы­шечно один раз в сут в течение 5 сут до операции. Результаты коагулогического исследования после операции показали сокращение времени сверты­вания цельной крови, времени рекальцификации плазмы, увеличение количества тромбоцитов и содержания фибриногена, укорочение времени обра­зования сгустка, уменьшение фибринолитической активности цельной крови у больных, получавших Простатилен, по сравнению с контрольной груп­пой. Эти положительные изменения коагулограммы сопровождались сокращением продолжитель­ности послеоперационного периода.

          С. X. Аль-Шукри и соавт. [1, 2] применяли Простатилен в дозе 5 мг/сут ежедневно в течение 5 сут для лечения пациентов с хроническим пер­вичным и вторичным пиелонефритом. Улучшение субъективного состояния больных сопровожда­лось снижением степени лейкоцитурии (она со­хранялась только у 7,1 % больных с первичным пиелонефритом и 28 % больных с вторичным пиелонефритом) и СОЭ до нормальных показа­телей, снижением содержания церуллоплазмина и С-реактивного белка в сыворотке крови. Важным обстоятельством является выявленное иммуномодулирующее действие Простатилена: соотношение CD4+/CD8+, сниженное у больных с первичным пиелонефритом до 1,02±0,11, после проведенного курса лечения препаратом достига­ло 1,52±0,21 (р<0,05), а у больных с вторичным пиелонефритом соотношение CD4+/CD8+ уве­нчивалось с 1,06±0,12 до 1,39±0,18 (р<0,05). Отмечали повышение показателя РТМЛ с КонА, что свидетельствует о возрастании функциональной активности Т-лимфоцитов, а также наблюда­ли повышение содержания В-лимфоцитов и нор­мализацию соотношения субпопуляций В-клеток. Кроме того, у больных с пиелонефритом под действием Простатилена отмечали уменьшение выра­женности гиперкоагуляции крови, характерной для данной патологии.

          Не вызывает сомнений, что по своим свойствам Простатилен, нормализующий функции мочеполовой системы у мужчин, может быть отнесен к геропротекторам, направленным на улучшение качества жизни мужчин в пожилом и старческом возрасте.

 

          Заключение

 

          В обзоре представлены некоторые результаты клинического изучения нового класса лекарствен­ных препаратов — пептидных биорегуляторов, созданного коллективом ученых под руководством В. X. Хавинсона, свидетельствующие об их высокой эффективности в лечении разных заболева­ний, включая возрастную патологию [54, 83, 84]. Тималин, Эпиталамин, Простатилен, Кортексин, Ретиналамин, Тимоген на протяжении 30 лет при­меняют в клинической практике, за это время пре­параты получили более 15 млн человек, при этом не было выявлено побочного действия препаратов или осложнений после их применения. Таким об­разом, многолетний опыт экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о пер­спективности применения лекарственных препара­тов — пептидных геропротекторов на основе экс­трактов из тканей животных или их синтетических аналогов, что позволяет существенно повысить эф­фективность лечения многих патологий, в том чис­ле ассоциированных с возрастом, повысить ресурс жизнедеятельности организма и улучшить качество жизни, в первую очередь людей старших возраст­ных групп.

 

          Литература

 

1.   Аль-Шукри С. X., Горбачев А. Г.. Кузьмин И. В. Влияние Простатилена на метаболическую активность фа­гоцитов у больных хроническим пиелонефритом // Казанский мед журн. 1996 N? 3. С. 200-201.

2.  Аль-Шукри С. X.. Горбачев А Г., Кузьмин И. В и др. Введение в биорегулируюшую терапию при урологических болезнях СПб.: Наука, 1996

3 Ашмарин И. П. Малые пептиды в норме и при патоло­гии // Пат физиол 1982 № 4. С. 13-27.

4.  Бойко И. Н.. Иванов К. С.. Хавинсон В. X. и др. Роль иммунорегулирующей терапии в комплексном лечении боль­ных брюшным тифом // В кн.: Иммумскоррекция при инфекци­онной патологии Л.. 1988. С. 11-12А

5.   Борисенко К. К., Хилинский^М. М.. Малышев А. М., Медведева И. И Опыт применения Простатилена в тера­пии хронического простатита И Вестн. дерматол. 1991. N? 8 С.47-50

6.  Боярова С. К. Особенности течения и совершенство­вание метода лечения хронического генерализованного пародонтита у больных пожилого и старческого возраста Автореф. дис. канд мед. наук. СПб . 2006

7.  Возианов А. Ф., Горпинченко И И.. Бойко Н. И. и др. Применение Простатилена при лечении больных с заболева­ниями предстательной железы Н Урол. и мефрол. 1991. № 6. С.43-46

8.  Геоздеаа О. В.. Кузник Б. И Опыт клинического при­менения Вилона в лечении диффузного токсического зоба // Дальневост. мед. журн. 2007. № 2. С. 123-125.

9.   Глазников Л. А., Буйнов Л. Г.. Рыжак Г А , Хавин­сон В. X. Причинение Кортексина для повышения статоки- нетической устойчивости человека // Мед. акад. журн. 2002. Т . 2 N?3 С 91-98.

10 Говорин Н. В. Кортексин при болезни Альцгеймера И В сб. - Цитомедины Чита, 1996. Вып. 2. С. 38-39.

11.  Головкин В. И., Малинин В. В.. Рыжак Г. А. Герон- тологические аспекты биорегулируюшей терапии заболева­ний центральной нервной системы. СПб ИКФ «Фолиант-. 2000.

12. Дегтярев А А., Захаров В. Е.. Фургал С М. Резуль­таты испытаний эффективности иммуномодуляторов в про­тивоэпидемической практике // В кн : Иммумокоррекция при инфекционном патологии Л.. 1988 С. 27-28.

13.  Долгов Г. В.. Цвелев Ю. В.. Малинин В. В. Биоре- гулируюшая терапия в акушерстве и гинекологии СПб.: ИКФ «Фолиант». 2004.

14.          Жиц М.З..Маюн Л.Б.Белозерцева Н.П.Применение тималина для профилактики ОРВИ и обострения ХНЗЛ у взрослых и детей II В кн.: Иммунокоррекция при инфекцион­ной патологии Л.. 1988 С. 31-33.

15.  Жук Е А .Галенок В. А. Тимоген в лечении сахарного диабета//Тер арх 1996. № 10. С. 12-14

16 Иозефсон С. А. Применение тималина и Эпиталамина в дородовой подготовке беременных с перенашиванием И В сб.: Матер, симп. «Пептидные биорегуляторы — цитомеди­ны-. СПб . 1992 С. 70-71.

17. Коркушко О. В. Хавинсон В. X., Шатило В. Б. Пине- альная железа пути коррекции при старении. СПб.: Наука. 2006

18 Коркушко О. В., Хавинсон В. X. Бутенко Г. М. Ша­тило В Б Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профи­лактике ускоренного старения. СПб Наука. 2002

19.  Коркушко О. В., Хавинсон В. X. Шатило В. Б. и др. Суточные ритмы мелатонинобразуюшей функции эпифиза у людей пожилого возраста // Успехи геронтол. 2004. Вып. 15. С 200.

20.   Кортексин — пятилетний опыт отечественной не- вропогии / Под ред. А А. Скоромца. М. М Дьяконова СПб." Наука. 2005.

21. Кропотов Ю.Д., Чутко Л. С.. Гринь-Яценко В. А. и др. Применение пептидных биорегуляторов в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подрост­ков // Мед акад журн. 2002. Т. 2. Ne 2. С. 58-63.

22.  Кузник Б И.. Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Цито­медины СПб.: Наука. 1998.

23 Кузник Б. И., Пинелис И С.. Хавинсон В. X. Приме­нение пептидных биорегуляторов в стоматологии. СПб.: Эскулап. 1999.

25  24. Кузник Б. И., Хавинсон В. X.. Морозов В. Г. и др. Влияние тималина на течение острых пневмоний у детей ран­него возраста // Педиатрия. 1982. № 4. С. 22-25. Кузник Б И., Хавинсон В. X.. Морозов В. Г. и др. Пеп­тидные биорегуляторы. М.: Вуз. книга, 2004.

26   Кузник б. И., Исакова Н. В.. Ключерева Н. Н. и др. Влияние Вилона на состояние иммунитета и гемостаза у боль­ных сахарным диабетом разного возраста Н Успехи геронтол. 2007 Т. 20. № 2. С. 106-115.

27. Максимов И. В., Анисимова Г. В. Инволюционные центральные хориоретинальныо дистрофии: применение пеп­тидных биорегуляторов в комплексном лечении. СПб.: ИКФ «Фолиант». 2001.

28 Максимов И. В., Мошетова Л К.. Савостьянова С. А. Ретиналамин в комплексном лечении инволюционных цен­тральных хориоретинальных дистрофий СПб ИПК БИОНТ. 2006

29.  Максииов И. В.. Нероев В. В., Хавинсон В. X. , Тро­фимова С. В. Биорегул и рующая терапия — новое направле­ние в современной офтальмологии // Рос мед. вестн. 2003 №2. С 17-20

30.  Морозов В. Г., Хавинсон В X. Пептидные биорегу­ляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) СПб. Наука. 1996.

31.  Морозов В Г., Хавинсон В. X. Способ получения по- липептидов Патент РФ № 1218521 от 16 02.1993.

32.  Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Thymus-Gland prep­aration and method for producing same: Патент США US, N? 5.070,076 от 03 12 1991.

33 Морозов В. Г., Хавинсон В X. Pharmaceutical prepara­tion for the therapy of immune deficiency conditions: Патент США US, N9 5.538,951 от 23.07.1996.

34.  Морозов В Г., Хавинсон В. X.. Малинин В. В. Пеп­тидные тимомииетики. СПб.: Наука, 2000

35.   Морозов В. Г., Хавинсон В. X., Гречко А. Т., Жу­ков В. В. Способ получения препарата, обладающего восстанавливающей активностью при нарушении функции головного мозга: Патент РФ № 1298979 от 16 02.1993.

36.   Морозов В. Г., Хавинсон В. X., Сидорова Н. Д.. Горбачев А.Г..Исаева И.В..Чайка О В..Константинов В.Л. Способ получения вещества восстанавливающего функцию предстательной железы: Патент РФ № 1417244 от 02.03.1993.

37.  Морозов В. Г., Хавинсон В. X., Сидорова Н. Д., Кон­стантинов В. Л.. Чайка О. В., Говорова Н Ф. Способ получе­ния иммуностимулятора из тимуса: Патент РФ N? 1112606 от 30.11.1994.

38   Морозов В. Г., Хавинсон Э Х.. Чайка О. В., Семе­нова В И. Способ получения из животного сырья комппек- са биологически активных полипептидов, нормализующих функции головного мозга, фармакологическая композиция и ее применение. Патент РФ № 2104702 от 20.02 1998

39   Овдемко А. Г.. Мапинин В В . Спесивцев А. Ю Кли- нико-иммунологическая эффективность Вилона у раненых с огнестрельном остеомиелитом конечностей И Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8 N? 2 С. 22-28.

40. Папава К. М. Использование Кортексина в клинике // Успехи физиол. наук. 1994. Т. 25. № 4. С. 9.

41 Патеюк В. Г., Будажабон Г. В., Кузник Б. И. и др. Тималин в лечении больных рожей // Кл^н. мед 1987. N? 7. С. 110-113

  Пинепис Ю. И., Маложик Л. П.. Малежик М. С. Адап­тационные возможности защитных систем организма при хро­ническом генерализованном пародонтите у людей пожилого возраста//Акад журн Западной Сибири 2011. № 2. С 36-37

  Рапопорт Ж Ж., Маюн Л. В. Дисрегуляция иммуните­та при бронхиальной астме у детей // В кн.: Иммунодефициты и аллергия М . 1996. С. 251-253.

  Розенберг В. А.. Корсаков С. В . Кузник б. И., Кус- товская Е М. Применение.Вилона в лечении онкопатоло- гии у пожилых больных с нферабельными формами рака // Дальневосточ мед журн. 2008 № 1. С. 80-82.

  Рыбников В. Ю., Закуцкий Н Г Пептидная регуляция функций мозга СПб.: ИКФ «Фолиант». 2000

  Рыжак Г. А.. Алехова Т. М., Вахидзе Е. В. Эффек тивность применения пептидного биорегулятора в хирургиче­ской практике // В сб.: Тезисы докл. II Рос. симпоз по химии а биологии пептидов. СПб . 25-27 мая 2005 г. С. 106

  Рыжак Г. А.. Малинин В В., Платонова В. Н Кор- тексин и регуляция функций головного мозга СПб.: ИКФ -Фолиант». 2003

48   Стаховская Л. В . Мешкова К. С.. Дадашева М. Н. * соавт. Многоцентровое рандомизированное проспективное двойное спепое плацебо-контролируемое исследование без опасности и эффективности Кортексина в остром и ранней восстановительном периоде полушарного ишемического ин­сульта//Вести ВМА 2012 Ni 1 (37) С 238-244

49   Ткачу к В. Н.. Горбачев А Г.. Хавинсон В. X Приме­нение Простатилена при лечении больных хроническим про­статитом // У рол. и нефрол. 1991. № 6 С 40-43.

50. Трофимова С. В Влияние биорегуляторов у лиц пожи­лого и старческого возраста с диабетической ретинопатией II Успехигеронтол 2000 N?2 С.119-121.

51  Трофимова С. В . Фихман 0.3. Биорегулирующая те­рапия и качество жизни людей старшего поколения с наруше­нием функции зрения СПб. Falcon Crest. 2008.

52    Трофимова С. В . Хавинсон В. X. Эффективность биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии II Вестн сфтальмол. 2001 № 3. С. 54-57.

53   Хавинсон В X. Тималин — регулятор гомеостаза II В кн • Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регу­ляции гомеостаза Л.. 1987 С 99-100

54.  Хавинсон В. X. Анисииов В. Н Пептидные биорегу-. ляторы и старение СПб Нзука. 2003.

55.  Хавинсон В. X, Морозов В. Г. Экспериментальное и клиническое изучение нового иммунорегулирующего препа­рата — тималина И Воен.-мед журн. 1982 Ng 5. С. 37-39.

56. Хавинсон В. X.. Морозов В. Г. Пептиды эпифиза и ти­муса в реп/ляции старения СПб ИКФ "Фолиант». 2001

57.  Хавинсон В. X, Рыжак Г. А Пептидный биорегуля­тор — тималин // Фармакотер альманах 2009 Вып. 2 С.45-64

58. Хавинсон В. X,, Трофимова С. В. Пептидные биорегу­ляторы в офтальмологии СПб ИКФ «Фолиант». 2000.

59.  Хавинсон В. X. Трофимова С. В. Биорегулирующая терапия — новое направление в лечении диабетической ре­тинопатии // Междунар мед журн 2001 N? 2 С. 91-93

60 Хавинсон В Х .Шутак Т. С. Применение Эпиталамина при инсулиннезависимом сахарном диабете. СПб ИКФ -Фолиант... 2000

61. Хавинсон В. X. Данипичев В. Ф, Васильева Л. А Отдаленные результаты применения Ретиналамина при пиг­ментной периферической абиотрофии сетчатки (ЛПАС) И В сб Актуапьные проблемы гериатрии. СПб : СПбМАПО, 2001 С. 232-234.

62  Хавинсон В X.. Кузник Б. И., Рыжак Г. А Пептидные биорегуляторы — новый класс геропротекторов. Сообщение 1 Результаты экспериментальных исследований Н Успехи ге­ронтол 2012. Т. 25 № 4 С 696-798

63  Хавинсон В. X., Малинин В. В.. Рыжак Г. А. Средство нормализующее функции головного мозга, и способ его полу­чения: Патент РФ N? 2302871 от 20 07.2007.

64  Хавинсон В X.. Малинин В. В., Рыжак Г А. Средство, обладающее геропротекторной активностью, и способ его по­лучения: Патент РФ N= 2302870 от 20.07.2007.

65  Хавинсон В X.. Серый С. В. . Малинин В В. Средство обладающее иммуномодулирующей активностью: Патент РФ №080120 от 27 05 1997

66.  Хавинсон В X.. Синакевич Н. В.. Серый С. В Тимо- ген СПб.: МП «Типография профсоюзов». 1991

67.  Хавинсон В. X.. Хокканен В. М., Трофимова С. В Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретин:: пати-» СПб ИКФ «Фолиант- 1999

68     Хавинсон В. X.. Морозов В. Г., Сидорова Н. Д., М,Ч)пнович Ю. А.. Маслаков О. А.. Константинов В. Л.. Чай-

•  ч О В Способ получения вещества, стимулирующего функ- пню сетчатки глаза: Патент РФ N? 1436305 от 25.02.1993.

69     Хавинсон В X.. Морозов В. Г., Сидорова Н. Д., Константинов В. Л., Чайка О. В.. Иванова В. А. Способ полу- •омил вещества, обладающего противоопухолевым действи­ем Патент РФ N? 944191 от 12 03.1993.

70    Хавинсон В. X.. Серый С. В.. Кожемякин А. Л., tiaiwoe Р И. Средство, обладающее тонизирующим дей-

• ииим на гладкую мускулатуру вен. мочевого пузыря и пред- I я>пльной железы Патент РФ Ne 2058780 от 27.04 1996.

71    Хавинсон В X.. Серый С. В., Кожемякин А. Л.. паппов Р. И. Средство, восстанавливающее функцию сетча- п>й оболочки глаза: Патент РФ № 2073518 от 20 02.1997

72   Хавинсон В. X.. Морозов В. Г., Серый С В . Мали- нин В 5. Средство, стимулирующее репаративные процессы, и г f юс об его применения: Патент РФ N? 2139085 от 23 06 1998

73    Хавинсон В. X.. Морозов В. Г., Семенова В. И.. •/ликл О. В.. Рыжак Г. А Способ получения из животного

•      ьп комплекса биологически активных полипептидов, об- гддпющих антиоксидантным и геропротекторным действи­ем (фармакологическое средство и способ его применения Пйюнт РФ № 2163129 от 20.02.2001.

74  Харинцева С. В. Динамика зрительных функций в отда- |юмиый период у больных с экссудативно-геморрагическими '•чшжениями сетчатки при использовании Ретиналамина и К«»ртексина II Кубанский науч. мед. вестн. 2009. Ne 7 (112). С /6-60.

75   Харинцева С. В. Применение Ретиналамина в ком­плексном лечении макулярного отека при диабетической ре- 1имопатии II Вестн Междунар. акад наук экологии и безопас­но* ти жизнедеятельности. СПб.. 2009. Т. 11. Ns 5. С. 61-65.

76   Харинцева С. В. Ретинопротекторная терапия диа- (Ьнического макупярного отека у пожипых людей // Успехи |®ронтол 2011. Т. 24. N?3 С. 521-523.

77   Худзик Л. В.. Морозова Т. И., Ребров А. П Эффек- >и1*»юсть иммунокорригирующей терапии цитомединами при ишрильтративном туберкулезе легких // Казан мед журн IW4 N«6. С. 412-417

78.  Чазов Е. И. Защитные системы организма как осно­ва поиска и разработки новы)< оригинальных лекарственных средств // Вестн РАМН. 2012.* 5. С. 6-7.

79.   Шустов С. В., ХавимЛм В. X.. Шутак Т. С. и др. Влияние Эпиталамина на углеводный обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Клин. мед. 1998. № 9. С. 45-48.

80.  Юшкова Т. А.. Юшков В. В. Коррекция Тимогеном дисфункций иммунной системы при иммунобиологической не­совместимости супружеских пар // В сб Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Матер. Междунар симп СПб.: Наука. 1996 С. 100-101.

81.  Яковлев Г. М., Морозов В. Г.. Хавинсон В. X., Дей- гин В И.. Короткое А. М. Иммуностимулирующее средство «Тимоген»: Патент РФ № 1582393 от 01.04.1990.

82.   Яськевич Л. С., Крутилина Н. И., Костецкая Т. В. и др. Применение пептидного биорегулятора в комплекс­ном лечении онкологических больных пожилого возраста // Успехи геронтол 2005. Вып. 16. С. 97-100.

83 Khavtnson V. Kh. Peptides and ageing // Neuroendocr. Lett. 2002 Vol 23 Suppl. 3. P. 144

84.  Khavinson V. Kh., Malinin V. V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Karger, 2005.

85.  Trofimova S. V., Khavinson V. Kh. Effect of Retinalamin and Cortexin on the development of age-related macular degen­eration // 17* World Congress of the International Association of Gerontology Vancouver, Canada Abstr.: Gerontology. 2001 Vol. 47 (Suppl 1). P. 430-431.

86.  Trofimova S.. Khavinson V. Kh. Application of retinalamin in exudative age-related macular degeneration // In: 4m International Symposium in Ocular pharmacology and pharmaceutics - ISOPP, Seville, Spam, February гв^-МагсЬ 3. 2002: Program and abstr 2002 P. 7.

87.  Trofimova S V.. Khavinson V. Kh Peptide bioregulators: a new approach for treating diabetic retinopathy // Acta ophthalmol. Scand. 2002. Vol. 80 N? 4. P. 452.

88.                Vitkovsky Y.. Kuznik В., Solpov A., Magen E. Status of platelet-limphocyte aggregation in circulating blood of patients type 1 diabetes with and without diabetic nephropathy // Isr. Med Ass J. 2008 № 10. P 691-694.