Полипептидный комплекс сосудов и его роль в регуляции физиологических функций при возрастной патологии
В исследованиях на животных Славинорм® оказывал терапевтический эффект в моделях возрастной патологии сердечно-сосудистой системы.
УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ • 2019 • Т. 32 • № 1–2
© Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак, В. Х. Хавинсон, 2019 Успехи геронтол. 2019. Т. 32. № 1–2. С. 174–179 УДК 612.67+615.324:616.1-092.9
Б. И. Кузник 1, Г. А. Рыжак 2, В. Х. Хавинсон 2, 3, 4
ПОЛИПЕПТИДНЫЙ КОМПЛЕКС СОСУДОВ И ЕГО РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ ПРИ ВОЗРАСТНОЙ ПАТОЛОГИИ
1 Читинская государственная медицинская академия, 672000, Чита, ул. Горького, 39а, e-mail: bi_kuznik@mail.ru; 2 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3, e-mail: khavinson@gerontology.ru; 3 Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6; 4 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
В обзоре представлены данные о полипептидном комплексе, выделенном из сосудистой стенки телят и получившем название «Славинорм®» (Вазолин). В исследованиях на животных Славинорм® оказывал терапевтический эффект в моделях возрастной патологии сердечно-сосудистой системы. Славинорм® препятствовал развитию атеросклероза, нормализовал показатели липидного обмена, ПОЛ, состояние врождённого и адаптивного иммунитета, калликреин-кининовой системы, сосудистотромбоцитарного гемостаза, свёртываемости крови и фибринолиза, активировал репарацию сосудистой стенки. Препарат показал эффективность при другой возрастной патологии (артрит, панкреатит, дыхательная недостаточность и другое) у животных или в моделях патологии.
Ключевые слова: Славинорм®, атеросклероз, заболевания сердечно-сосудистой системы, возрастная патология, старение
В 1983 г. в журнале «Успехи современной биологии» появилась статья В. Г. Морозова и В. Х. Хавинсона «Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем — цитомединов». Цитомедины (от греч. κυττάρων — клетка и лат. medium — посредник) — полипептиды, которые регулируют межклеточные взаимодействия. В. Г. Морозов и В. Х. Хавинсон разработали метод, позволяющий выделять из различных тканей комплекс пептидов с молекулярной массой не более 10 кДа [16]. С помощью этого метода первоначально были выделены комплексы полипептидов из гипоталамуса, эпифиза и тимуса. Установлено, что эти соединения, кроме воздействия на ЦНС, способны оказывать влияние на защитные системы организма и органы репродуктивной системы. Возникло предположение, что такие соединения должны находиться и в других органах и тканях, в том числе и в сосудистой стенке, и могут применяться для лечения различной патологии.
Cердечно-сосудистые заболевания — одна из главных причин снижения трудоспособности и причин смертности у лиц пожилого и старческого возраста. Основными причинами смертности являются ИБС и атеросклероз. Согласно статистике ВОЗ, более чем в 30 % случаев причиной смерти является инфаркт миокарда. Особенностью течения сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей является их сочетание с заболеваниями других систем и органов, что диктует необходимость применения нескольких фармацевтических препаратов [28]. Существующие лекарственные средства, применяемые в терапии данной патологии у лиц старших возрастных групп, имеют ограничения вследствие побочных эффектов. Высокая эффективность в восстановлении функциональной активности сосудистой стенки и отсутствие побочного действия обусловливает перспективность применения полипептидного комплекса сосудов для лечения кардиоваскулярной патологии.
Для решения этой задачи из сосудистой стенки телят был экстрагирован полипептидный комплекс, получивший название Славинорм® (в ранних публикациях — Вазолин). Исследования, проведенные на кроликах, находящихся на атерогенной диете, позволили установить, что введение Славинорма® на протяжении 1 мес снижает уровень холестерина в 2 раза, предупреждает тромбоз и развитие атеросклероза у животных при последующем наблюдении в течение 5 мес [6]. Введение препарата интактным крысам в дозе 0,1– 1 мг/кг массы тела способствовало снижению концентрации липидов, триглицеридов, холестерина в среднем на 45 %. Указанная реакция сохранялась не менее 6 ч. Аналогичным образом под действием Славинорма® снижались показатели липидного обмена при предварительной нагрузке животных холестерином [20, 21].
При введении крысам небольшого количества плазмы, содержащей ангиотензиноген, у них резко повышается АД, сохраняющееся в течение 4 мин, после чего возникает гипотензивный эффект, который продолжается не более 5 мин. При введении вместе с плазмой Славинорма® фаза гипертензии сокращается, тогда как фаза гипотензии увеличивается в 3 раза. Предварительное введение Славинорма® крысам за сутки до введения плазмы практически не сказывалось на длительности фазы гипертензии, но приводило к сокращению продолжительности и интенсивности фазы гипотензии в 2 раза. Аналогичные данные были получены на крысах с повышенным АД после введения адреналина. Антигипертензивный эффект Славинорма® связан со способностью препарата тормозить рениннгиотензинальдостероновую систему [12, 29, 30].
Вазопротекторное действие Славинорма® проявилось у крыс с питуитриновой гипертензией. После 30-дневного введения питуитрина, АД у крыс в среднем повышалось на 80 % от исходного, масса тела при этом снижалась на 45 %, отмечалось увеличение двигательной активности, проявлялась агрессивность. При этом масса внутренних органов снижалась почти на 30 %, а индекс желудочков (отношение истинной массы правого желудочка к массе ЛЖ) снижался в 2 раза, что свидетельствует о гипертрофии ЛЖ. Микроскопические исследования показали, что при питуитриновой гипертензии диаметр кардиомиоцитов возрастал, увеличивалась мышечная масса, тогда как объем стромы миокарда снижался. У таких крыс резко уменьшался просвет и диаметр почечных артериол, а также уменьшалось количество склерозированных сосудов. При введении крысам с питуитриновой гипертензией Славинорма® на протяжении 2 нед, АД у них снижалось, хотя и не достигало нормы. Масса тела и внутренних органов у них приближалась к контрольным. Индекс желудочков и диаметр кардиомиоцитов становились близкими к показателям у здоровых животных. У таких крыс значительно увеличился диаметр приносящих артериол почки. Кроме того, отмечалось увеличение числа подоцитов в клубочках и резко снижалось число деформированных и склерозированных клубочков [11, 12, 29, 30]. Более того, Славинорм® обладает выраженным антиатерогенным свойством, что проявлялось в оптимизации показателей липидного спектра крови, включая нормализацию коэффициента атерогенности за счет повышения содержания ЛПВП и снижения содержания других фракций холестерина [19].
В экспериментах на кошках было показано, что Славинорм® в дозах 1,25; 2,5 мг и 5 мг снижал АД и сердечный выброс, при этом наиболее выраженный эффект наблюдали при дозе препарата 5 мг. В модели острого инфаркта миокарда у крыс Славинорм® проявлял противоишемический эффект, который выражался в уменьшении зоны некроза после четырехчасовой окклюзии коронарной артерии [17].
Известно, что в регуляции тонуса сосудов важная роль принадлежит Са-АТФазе плазматических мембран, поддерживающей низкую концентрацию Са2+ в цитозоле. При нарушении функции этого фермента развиваются заболевания сердечно-сосудистой системы, сопровождающиеся гипертензией. Инкубация мембран эритроцитов крыс со Славинормом® приводила к повышению активности Са-АТФазы на 11,5– 20,5 %, что объясняет механизм регуляции АД [4].
Установлено, что содержание кроликов на без антиоксидантном рационе приводит к нарушению антиоксидантной системы — повышению уровня МДА в печени, снижению перекисной резистентности эритроцитов, снижению темпа восстановления глутатиона, активности глутатионпероксидазы и церуллоплазмина. Введение Славинорма® внутримышечно в дозе 0,07 и 0,7 мг/ кг массы тела животного способствовало нормализации показателей антиоксидантной защиты — восстановлению концентрации МДА в печени, перекисной резистентности эритроцитов, темпа восстановления глутатиона, активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы до показателей у животных контрольных групп.
Показано также, что при синдроме пероксидации, вызванном содержанием животных на безантиоксидантном рационе, ускоряется свертываемость крови, что выражается в повышении содержания фибриногена и фибриногена В, снижении времени свертывания крови, рекальцификации плазмы и тромбинового времени, снижении концентрация антитромбина III, торможении фибринолиза. Введение Славинорма® внутримышечно в указанных выше дозах способствует восстановлению основных показателей свертывающей системы крови и фибринолиза до нормальных значений [7].
После курса применения Славинорма® (10 инъекций) у спонтанно гипертензивных крыc линии SHR в возрасте 12 мес в 1,7 раза увеличивалась плотность микрососудистой сети пиальной оболочки артерий и возрастал уровень перфузии и сатурации кислородом в ткани коры головного мозга [23]. У старых крыс (22–24 мес) под воздействием препарата в 2,5–2,8 раза повышалась плотность микрососудистой сети пиальной оболочки артерий, усиливались констрикторные и дилататорные реакции пиальных артериол при аппликации на поверхность мозга норадреналина или ацетилхолина. При этом перфузия в ткани коры головного мозга не повышалась, но возрастала степень сатурации крови в микрососудах этой области [22, 24].
Славинорм® оказывал влияние на течение хлоркальциевой аритмии у крыс. Так, при дозе хлорида кальция 20 мг/кг введение препарата «Славинорм®» (в дозе 0,15 мг/кг) увеличивало начальный период возникновения аритмии на 41 %, уменьшая ее продолжительность на 26 %. При дозе хлорида кальция 60 мг/кг введение Славинорма® приводило к увеличению в 2 раза начального периода возникновения аритмии и сокращению периода ее проявления. Действие препарата сохранялось на протяжении 30 мин [18, 29, 30].
Славинорм® применяли при отравлении крыс дихлорэтаном и нитробензолом. Препарат вводили ежедневно из расчета 1 мг/кг на протяжении 12 дней. Под действием Славинорма® у крыс снижалась интенсивность ПОЛ, проявлялось его мембраностабилизирующее действие, нормализовался уровень фосфолипидов в печени и миокарде, снижалась концентрация холестерина и триглицеридов, а также активность трансаминаз в сыворотке крови, стимулировалось желчеобразование, усиливалось кровоснабжение органов и тканей. Это привело к снижению летальности животных более чем в 3 раза [2].
В опытах in vitro установлено, что Славинорм® практически не влиял на агрегацию тромбоцитов, удлинял время рекальцификации плазмы, каолинкефалиновое время и тормозил время лизиса фибринового сгустка [5].
У крыс при экспериментальном септическом воспалении развивался хронический ДВС-синдром с наличием вторичной гипокоагуляции, сопровождаемой снижением уровня естественных антикоагулянтов, торможением фибринолиза и повышением концентрации продуктов деградации фибриногена и фибрина. Курсовое применение Славинорма® (в течение 10 дней) способствовало улучшению течения патологического процесса и ликвидации основных признаков ДВС-синдрома [7, 10].
При введении Славинорма® морским свинкам в течение 5 дней наблюдали увеличение количества активированных Т-лимфоцитов тимуса. В случае предварительной иммунизации животных эритроцитами барана, под влиянием Славинорма® у них повышалась иммунная функция селезенки, а в крови увеличивался титр гемолизинов и гемагглютининов, возрастала бактерицидная активность сыворотки крови и в 4 раза уменьшалась скорость миграции лейкоцитов [8]. Таким образом, Славинорм® способен оказывать положительное влияние на факторы врожденного и приобретенного иммунитета. Введение Славинорма® крысам на протяжении 1 нед из расчета 1 мг на животное приводило к увеличению числа тромбоцитов, уменьшению их агрегационной способности, повышению антиагрегационной активности сосудистой стенки и удлинению времени свертывания крови [9].
Славинорм® не влиял на показатели калликреин-кининовой системы у интактных животных. Иная картина отмечалась у тимэктомированных крыс: под влиянием препарата активность калликреина у них повышалась в 1,8 раза, а концентрация кининогена снижалась в 2,3 раза. Вместе с тем, кининоразрушающая активность плазмы оставалась неизменной. Это свидетельствует о том, что после тимэктомии наблюдается активация кининообразования. В случае введения таким крысам на протяжении 1 нед препарата Славинорм® активность калликреина не только нормализовалась, но и имела тенденцию к снижению. Последнее, по всей видимости, явилось причиной увеличения концентрации кининогена, содержание которого значительно возрастало. Следовательно, Славинорм® при нарушениях кининогенеза участвует в процессах регуляции активности ключевого фермента кининового каскада — калликреина. Кроме того, у тимэктомированных крыс под влиянием препарата восстанавливалась иммунограмма, снижалась гиперкоагуляция и избыточный фибринолиз [8, 25].
У животных с экспериментальным заражением ран, которым на протяжении 5 дней вводили Славинорм® из расчета 1 мг на животное, быстрее исчезал отек, происходило рассасывание инфильтрата, а заживление раны наступало раньше, чем в контрольной группе. Так, на 18-е сутки у 1/3 животных контрольной группы раны оставались открытыми, тогда как у животных подопытной группы они полностью зарубцевались. У крыс, которым вводили Славинорм®, нормализовались показатели свертывания крови [8]. Если крысам, у которых на спине был сформирован сложный кожный лоскут, на протяжении 6 сут вводили Славинорм®, у них на 30 % повышалась приживаемость трансплантатов, улучшалась их васкуляризация и кровоснабжение, возрастала относительная плотность фрагментов сосудов во всех тканях, включенных в пересаживаемый комплекс [3]. Приведенные факты свидетельствуют о том, что Славинорм® не только стимулирует иммунитет и нормализует состояние системы гемостаза, но и способствует регенерации тканей.
Положительный эффект при введении Славинорма® отмечали у крыс с кардиотоксическими нарушениями, вызванными отравлением нитробензолом. Это проявлялось нормализацией морфологической картины миокарда, стимуляцией миокардиоцитов и эндотелиоцитов, а также мобилизацией защитных сил организма, направленных против повреждающего действия химических веществ [1]. Под действием Славинорма® в 2 раза быстрее, чем в контрольной группе, нивелировалась анемия, вызванная введением крысам бензола [15].
У крыс с адъювантным артритом введение Славинорма® в дозе 1 мг на животное на протяжении 3 нед улучшало клиническую картину заболевания, уменьшало выраженность лейкоцитоза, снижало СОЭ и нормализовало показатели тромбоэластограммы [11, 12].
При остром экспериментальным панкреатите у крыс в крови резко возрастала активность амилазы, липазы, трипсина и ингибитора трипсина, щелочной фосфатазы, а также АСТ и АЛТ. Одновременно при этом развивалась гиперкоагуляция, тормозился фибринолиз. Под влиянием Славинорма® (1 мг на животное в течение 10 дней внутримышечно) на 2–3-и сутки у крыс появлялся аппетит, к 7-м суткам нормализовался стул. К этому же сроку исчезали морфологические признаки повреждения поджелудочной железы, в значительной степени нормализовалось состояние свёртывающей системы крови, активировался фибринолиз. Под действием Славинорма® у животных с острым панкреатитом к 7–14-м суткам практически полностью восстанавливалась активность кининогена и калликреина. Введение препарата способствовало увеличению титра гемолизинов и гемагглютининов, снижению лейкоцитоза, повышению бактерицидной активности сыворотки крови, увеличению уровня антителообразующих клеток. Концентрация в крови амилазы, липазы, трипсина, щелочной фосфатазы и АСТ снижалась и приближалась к показателям у здоровых крыс. У животных контрольной группы (получавших инъекции физиологического раствора по той же схеме) на 18-е сутки сохранялись основные симптомы заболевания. Летальность в группе животных, получавших Славинорм®, была в 2 раза ниже, чем в контрольной группе [13, 14].
При вскрытии у крыс контрольной группы с острым панкреатитом обнаружены геморрагический выпот в брюшной полости, отек и гиперемия поджелудочной железы с кровоизлияниями в ее паренхиму. На поверхности поджелудочной железы, брюшины появлялись «стеариновые» пятна. Все эти изменения наблюдали на 18-е сутки. У крыс, которым вводили Славинорм®, признаки воспаления поджелудочной железы практически исчезали к 14-м суткам. У животных контрольный группы на 3–14-е сутки от момента возникновения заболевания на микропрепаратах поджелудочной железы при окраске по Шуенинову обнаружены внутрисосудистые сгустки фибрина и множественные абсцессы. При этом некротическим и воспалительным процессом оказалась поражена вся поджелудочная железа. В группе животных, которым вводили Славинорм®, к 14-м суткам в поджелудочной железе появлялись очаги фиброза, среди которых сохранились протоки, и в периферических отделах органа была различима структура долек [13, 14, 31].
При электронно-микроскопическом исследовании экзокринной части поджелудочной железы у животных были обнаружены признаки вакуольной дистрофии большинства ацинарных клеток, в которых нередко отсутствовали рибосомы. У крыс, которым вводили Славинорм®, на 3-и сутки ацинарные клетки в большинстве случаев сохраняли ультраструктуру рибосом [12–14]. Морфологические исследования показали, что, наряду с местными поражениями в поджелудочной железе, возникали генерализованные изменения, проявляющиеся в нарушении проходимости сосудистой сети за счет тромбирования сосудов микроциркуляторного русла фибрином. У животных с острым панкреатитом нарастали дистрофические изменения паренхиматозных органов вследствие гипоксии, обусловленной ДВС-синдромом, с присоединением гнойных осложнений. В группе животных, получавших Славинорм®, проходимость сосудов микроциркуляторного русла начинала восстанавливаться к 3-м суткам, что улучшало трофику тканей и препятствовало развитию гнойных осложнений. В очаге повреждения подавлялась воспалительная реакция, а организация очагов некроза осуществлялась за счет фиброза с минимальной воспалительной инфильтрацией. Патологические изменения в поджелудочной железе у животных, получавших препарат, были более локализованы и менее выражены [12, 13].
У крыс с острой дыхательной недостаточностью, вызванной повреждением легких 100 % кислородом в нормобарических условиях, введение Славинорма® (1 инъекция в сут в дозе 5 мг/кг в течение 4 сут) приводило к сохранению большей дыхательной поверхности, уменьшению интраальвеолярного отека и числа спавшихся альвеол [26].
Как видно из обзора, Славинорм® оказывает специфическое и не специфическое действие. Нормализуя деятельность сердечно-сосудистой системы и препятствуя возникновению атеросклероза и развитию гипертензии, препарат проявляет тканеспецифическое действие. К неспецифическим свойствам Славинорма® можно отнести воздействие на систему гемостаза, ПОЛ и факторы специфического и неспецифического иммунитета. Благодаря неспецифическим свойствам Славинорм® оказывает положительное влияние на течение экспериментальных инфекционных и воспалительных процессов. Следует, однако, заметить, что подобные свойства присущи и другим пептидным биорегуляторам, выделенным из различных органов и тканей [27].
Представленные в обзоре данные свидетельствуют о протекторном действии полипептидного комплекса сосудов Славинорм® на показатели функциональной активности сердечно-сосудистой системы в моделях возраст-асс- оциированной патологии. В дальнейшем Славинорм® может быть исследован в качестве потенциального препарата для лечения ряда заболеваний, обусловленных нарушением функции сосудов, — атеросклероза, стабильной и нестабильной стенокардии, нарушений ритма сердца и инфаркта миокарда. В настоящее время проводятся клинические исследования эффективности Славинорм® для лечения пациентов с заболеваниями сосудов нижних конечностей.
Литература
1. Бахтизина Г. З., Варламова Т. И., Дольникова И. Б. Коррекция препаратом сосудов кардиотоксических нарушений в эксперименте // В сб.: Материалы междунар. симпозиума «Пептидные биорегуляторы цитомедины». СПб., 1992.
2. Варламова Т. И., Бахтизина Г. З., Биктимирова Г. А. и др. Лечение препаратом сосудов отравлений промышленными экотоксинами. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма. СПб.: Наука, 1996.
3. Грицанов А. И., Гололобов В. Г., Жуков В. В. и др. Применение препарата сосудов для оптимизации периферической неоваскуляризации сложных кожных лоскутов // В сб.: Материалы междунар. симпозиума «Пептидные биорегуляторы цитомедины». СПб., 1992.
4. Иванова Л. И., Пасхина Т. Г., Сельсков А. А. Влияние полипептидного препарата из сосудистой стенки аорты на Са-АТФазу мембран эритроцитов. Регуляторные пептиды в норме и патологии. Чита, 1991.
5. Кузник Б. И., Васильев Н. В., Цыбиков Н. Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989.
6. Кузник Б. И., Иванов В. Н., Хавинсон В. Х. и др. Полипеп тидный фактор сосудов как регулятор гомеостаза // В сб.: Красноярская краевая науч.-практич. конференция. Красноярск, 1974. С. 78–80.
7. Кузник Б. И., Мищенко В. П. Хавинсон В. Х и др. Влияние полипептидного фактора сосудистой стенки «вазонина» на состояние системы гемостаза при экспериментальном синдроме пероксидации // Фармакол. и токсикол. 1986. № 6. С. 39–43.
8. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. и др. Сосудистая стенка как эфферентный регулятор иммуногенеза, гемостаза, калликреин-кининовой системы и регенераторных процессов // Физиол. журн. СССР. 1987. № 4. С. 499–505.
9. Кузник Б. И., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. и др. Влияние полипептидов сосудистой стенки на систему гемостаза // Фармакол. и токсикол. 1984. № 2. С. 43–45.
10. Ложкина А. Н. Тканеспецифические биорегуляторы и система комплемента // В сб.: Материалы междунар. симпозиума «Пептидные биорегуляторы цитомедины». СПб., 1992.
11. Малежик Л. П., Степанова Т. Н. Влияние вазонина на иммунитет и гемостаз при адювантном артрите // В сб.: Физиология и фармакология полипептидов. Чита, 1985.
12. Малежик Л. П., Степанова Т. Н., Хомуев Я. Л. Влияние полипептидных факторов сосудистой стенки на состояние гемостаза, иммуногенеза и тонус сосудов // В кн.: Физиол. патол. гемостаза. Полтава, 1991. С. 172–173.
13. Медведев В. Л. Влияние вазолина на иммунитет, гемостаз и ферменты при остром экспериментальном панкреатите // Цитомедины. 1996. Вып. 2. С. 20–21.
14. Медведев В. Л., Медведева Л. А. Применение полипептидов из сосудистой стенки для терапии острого экспериментального панкреатита у крыс // В сб.: Физиология и фармакология полипептидов. Чита, 1985.
15. Медведева Л. А. Влияние вазонина на течение экспериментальных анемий у кроликов // В сб.: Физиология и фармакология полипептидов. Чита, 1985.
16. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем — цитомедины // Успехи современной биол. 1983. Т. 96. Вып. 3. С. 339–352.
17. Поясов И. З., Евлахов В. И., Рыжак А. П. и др. Влияние пептидного геропротектора на показатели гемодинамики у животных// Фундаментальные исследования. 2013. № 5 (ч. 2). С. 373–377.
18. Рыжак А. П., Кузник Б. И., Рутковская В. П. и др. Анти аритмическое действие природного пептидного геропротектора // Успехи геронтол. 2012. Т. 25. № 2. С. 356–359.
19. Рыжак А. П., Кузник Б. И., Рутковская В. Н. и др. Антиатеросклеротическое действие пептидного геропротектора // Успехи геронтол. 2012. Т.25. № 1. С. 139–142.
20. Слепушкин В. Д. Физиология, фармакология и клиническое применение полипептидов, выделенных из различных органов // В сб.: Физиология и фармакология полипептидов. Чита, 1985.
21. Слепушкин В. Д., Павленко В. С., Хавинсон В. Х. и др. Влияние полипептидов, выделенных из сердца, на течение экспериментального инфаркта миокарда // Бюл. экспер. биол. мед. 1987. № 1. С. 26–27.
22. Соколова И. Б., Рыжак Г. А., Мельникова Н. Н. и др. Влияние пептидного биорегулятора сосудов на плотность микрососудистой сети коры головного мозга старых крыс // Бюл. экспер. биол. мед. 2016. Т. 161. № 2. С. 266–270.
23. Соколова И. Б., Сергеев И. В., Рыжак Г. А. и др. Влияние пептидного биорегулятора сосудов на микроциркуляцию в коре головного мозга старых крыс с артериальной гипертензией // Успехи геронтол. 2017. Т. 30. № 4. С. 534–537.
24. Соколова И. Б., Сергеев И. В., Рыжак Г. А., Хавинсон В. Х. Влияние пептидного биорегулятора сосудов на микроциркуляцию в коре головного мозга у старых крыс // Успехи геронтол. 2016. Т. 29. № 2. С. 291–296.
25. Степанова Т. Н. Влияние вазолина на состояние калликреин-кининовой системы у крыс: Цитомедины. Чита, 1988.
26. Хавинсон В. Х., Кожемякин А. Л., Окунева Н. Е. Дейст вие цитомединов бронхов и сосудов при остром гипертоксическом повреждении легких // В кн.: Механизмы патол. реакций. Новокузнецк, 1991. С. 118–119.
27. Хавинсон В. Х., Кузник Б. И., Рыжак Г. А. Пептидные биорегуляторы — новый класс геропротекторов. Сообще ние 2. Результаты клинических исследований // Успехи геронтол. 2013. Т. 26. № 1. С. 20–37.
28. Хавинсон В. Х., Линькова Н. С., Морозова Е. А. и др. Моле кулярные механизмы сердечно-сосудистой патологии // Успехи физиол. наук. 2014. Т. 45. № 3. С. 57–65.
29. Хамуев Я. П. Биологические свойства препаратов из сосудистой стенки // В сб.: Материалы междунар. симпозиума «Пептидные биорегуляторы цитомедины». СПб., 1992.
30. Хамуев Я. П., Малежик Л. П. Эффект сосудистых полипептидов при хлоркальциевой аритмии // Цитомедины. 1996. Вып. 2. С. 26–27.
31. Цыбиков Н. Н., Степанов А. В., Аюшиев О. А. и др. Орга нопрепараты в эксперименте и клинике // В сб.: Материалы междунар. симпозиума «Пептидные биорегуляторы цитомедины». СПб., 1992