Система теломера-теломераза и психические процессы при старении, в норме и патологии (обзор литературы)
В обзоре литературы представлены результаты исследований, демонстрирующих взаимосвязи функциональной активности системы теломера– теломераза и психических процессов (когнитивных и эмоциональных) в норме и при разных патологических состояниях — хроническом стрессе, депрессивных состояниях, биполярном расстройстве, шизофрении, умеренных когнитивных нарушениях и деменции при старении. Кроме того, рассмотрены возрастные, средовые (психосоциальные, экономические), иммунные, генетические и эпигенетические факторы, влияющие на данные взаимосвязи.
УСПЕХИ
ГЕРОНТОЛОГИИ • 2017 • Т. 30 • № 1
© Коллектив авторов, 2017 Успехи
геронтол. 2017. Т. 30. № 1. С. 17–26 УДК 612.821+616.89]:612.67
К. И. Павлов1, В. Н. Мухин1, В. М. Клименко1, В. Н. Анисимов2
СИСТЕМА ТЕЛОМЕРА–ТЕЛОМЕРАЗА И ПСИХИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПРИ СТАРЕНИИ, В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ (обзор литературы)
1 Институт экспериментальной медицины, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12; e-mail: youngexp@yandex.ru;
2 НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
В обзоре литературы представлены результаты исследований, демонстрирующих взаимосвязи функциональной активности системы теломера– теломераза и психических процессов (когнитивных и эмоциональных) в норме и при разных патологических состояниях — хроническом стрессе, депрессивных состояниях, биполярном расстройстве, шизофрении, умеренных когнитивных нарушениях и деменции при старении. Кроме того, рассмотрены возрастные, средовые (психосоциальные, экономические), иммунные, генетические и эпигенетические факторы, влияющие на данные взаимосвязи.
Ключевые слова: психические процессы, когнитивные функции, интеллект, теломеры, теломераза, память, старение, болезнь Альцгеймера
Теломеры — это концевые структуры хромосом эукариотических клеток, защищающие линейные хромосомы от деградации и слияния, участвующие в процессе клеточного деления и в поддержании стабильности генома. В результате каждого деления клетки происходит укорочение теломер, это вызвано неполной репликацией концов хромосом [16, 81, 82, 110]. Поддержание определенной длины теломер происходит за счет активности фермента — теломеразы, которая образует с теломерами единую функциональную систему теломера–теломераза.
В литературе широко представлены работы, демонстрирующие связь системы теломера–теломераза с нормальными и патологическими процессами в организме. Увеличение риска развития злокачественных опухолей и процессы старения связаны с изменением длины теломер и активностью теломеразы [1, 11, 20, 26, 32, 35, 44, 45, 58, 72, 84, 92, 97, 112]. Возрастание активности теломеразы способствует приобретению соматическими клетками плюрипотентного статуса и является необходимым условием для их репрограммирования, а также приобретения ими иммортальности [5, 15].
Вместе с этим, в литературе имеются сведения, касающиеся связи функциональной активности системы теломера–теломераза с психическими процессами в норме и патологии. Цель данного обзора литературы — обобщение этих сведений.
Система теломера–теломераза
Прежде всего, необходимо кратко описать систему теломера–теломераза, в которую входят собственно теломеры и фермент — теломераза.
Теломера состоит из повторяющихся двуцепочечных участков ДНК (5’-TTAGGGn-3’) и одноцепочечного 3’-выступающего участка — G-цепи, которая, переплетаясь с двуцепочечным участком, образует t-петлю. Длина теломеры человека составляет 250–1500 повторов последовательности TTAGGG [18].
Ключевую роль в функционировании системы теломера–теломераза играет фермент теломераза. Молекула теломеразы состоит из двух субъединиц и ассоциированных с ними остатков белковых молекул.
Первая субъединица теломеразы — молекула TERT (теломеразная обратная транскриптаза, telomerase reverse transcriptase). TERT создает одноцепочечную ДНК на основе шаблонной одноцепочечной РНК (TER). Субстратом фермента TERT (РНК-зависимой ДНК-полимеразы) является дезоксинуклеотид-5’-трифосфаты и 3’-конец теломеры [49]. TERT имеет четыре функциональных домена: N-концевой домен TEN, служащий для посадки TERT на одноцепочечную ДНК, TRBD — РНК-связывающий домен, образует комплекс TERT+TER в активном центре теломеразы, RT-обратно-транскриптазный домен, CTE-C-концевой домен, от которого зависит длина ДНК-РНК дуплекса в активном центре TERT (равна длине 7–8 оснований) [23]. Ген TERT, кодирующий TERT у человека, расположен на 5-й хромосоме в положении 5q15.33. Существует внутриядерная и внеядерная (ассоциированная с митохондриями) форма TERT [22].
Вторая субъединица теломеразы — молекула TER (теломеразная РНК, telomerase RNA). Она содержит матричный участок для удлинения ДНК длиной в 150–550 нуклеотидов [69]. Теломеразная РНК также имеет сложную доменную структуру и включает следующие компоненты: 1) TRE (template recognition element) — домен узнавания начала матричного участка белковой субъединицей TERT; 2) собственно матричный участок, мутации которого могут приводить к изменению активности фермента вплоть до полной его инактивации; 3) 5’-граничный элемент, ограничивающий движение матричного участка TER в активном центре теломеразы; 4) псевдоузел, сближающий матричный участок TER с активным центром TERT [7]. Ген TERC (telomerase RNA component), кодирующий TER, локализуется на 3-й хромосоме в положении 3q26.3 [34, 76]. За стабильность, созревание и локализацию TER отвечают белки, непосредственно взаимодействующие с субъединицами теломеразы. В число этих белков входят дискертин, GAR1, NOP10 и NHP2 [19, 66].
С системой теломера–теломераза ассоциированы белки теломерсвязывающего комплекса — шелтерины (shelterin), от которых зависит ферментативная активность теломеразы (процессивность), то есть её свойство последовательно добавлять последовательности TTAGGG к концевым участкам ДНК.
Шелтерины локализуются на повторах TTAGGG и защищают концевые участки хромосом от повреждающего действия киназ, предотвращают «склеивание» гетерохроматина, формируют трехмерную структуру (Т-петлю) теломер и регулируют длину теломер путем контроля доступа теломеразы к теломерам [74].
Шелтерины представлены шестью белками: TRF1, TRF2, TIN2, RAP1, TPP1, POT1 [66]. TRF1, TRF2 (telomeric repeat binding factor 1 и 2) напрямую «узнают» TTAGGG повторы и связываются с двуцепочечной частью теломер, при этом регулируется доступ теломеразы к теломерам [99]. Шелтерин POT1 (protection of telomere protein 1) связывается с одноцепочечной частью теломер (G-цепью) и играет важную роль в активации теломеразы. С TRF1 и TRF2 связывается белок TIN2 (telomeric repeat binding factor 1–interacting nuclear factor 2), а затем с POT1 через TPP1 (tripeptidy l–peptidase 1). На n-конце ТРР1 находится домен, взаимодействующий с теломеразой [37]. Наконец, RAP1 (Ras-related protein 1) присоединяется к TRF2 и регулирует процессы транскрипции , препятствуя рекомбинации на теломерных участках и повышая их стабильность [26].
Установлено, что теломерные повторы могут транскрибироваться полимеразой 2, в результате чего появляется теломерная РНК — TERRA (telomere repeat-containing RNA). TERRA транскрибируется с С-богатой цепи ДНК и ассоциирована с теломерным хроматином [25]. TERRA подавляет процесс удлинения теломер, модулируя работу экзонуклеазы-1 и теломеразы, и является ингибитором теломеразы [24]. Имеются работы, доказывающие иную причинно-следственную связь. Так, укорочение теломер индуцирует экспрессию TERRA, что приводит к накоплению молекул TERRA, которые участвуют в создании молекул теломеразы, удлиняющей короткие теломеры [42].
Система теломера–теломераза и психические процессы в норме
В норме длина теломер связана с уровнем интеллекта. Интеллект является интегративным выражением способности человека к познанию и адаптации к условиям окружающей среды [106]. В структуре интеллекта выделяется семь первичных умственных способностей: пространственная, перцептивная, вербальная, вычислительная, мнемическая способности, беглость речи и логическое рассуждение [17, 21].
Исследование, проведенное на монозиготных и дизиготных близнецах, установило, что низкому интеллекту у подростков соответствует меньшая длина теломер лейкоцитов крови и сниженная масса тела при рождении. Вероятно, причиной является влияние неблагоприятных факторов в период пренатального развития: недостатка йода, железа, цинка, витамина В12 [102].
Длина теломер моноцитов периферической крови положительно коррелировала с уровнем интеллекта у женщин и с уровнем образования у мужчин 49–51 года. При этом наблюдали отсутствие связи между длиной теломер и массой тела при рождении [86].
Показано, что если хотя бы один из родителей имел высшее образование, то лейкоцитарные теломеры у детей оказывались длиннее на 1178 пар нук леотидов, в сравнении с детьми, чьи родители не имели высшего образования. Авторы прогнозируют, что продолжительность жизни детей, родители которых имеют высшее образование, будет больше на 6 лет [75].
Более высокий уровень развития интеллектуальных способностей в детстве (в возрасте 3–5 лет) ассоциирован с более длинными теломерами лейкоцитов крови в зрелом возрасте. Высокий уровень интеллекта, вероятно, способствует замедлению процесса старения, снижению риска развития заболеваний и ранней смерти в среднем и пожилом возрасте, а также однозначно рассматривается авторами как предиктор биологического возраста [95]. Это подтверждается работами на больших выборках (895 человек), показывающих зависимость между низким уровнем интеллекта и более короткой длиной теломер лейкоцитов крови, а также ускоренным биологическим старением. Почти 40 % этой ассоциации объяснялось нездоровым образом жизни, в то время как низкое социальноэкономическое положение не влияло на полученные результаты [64]. В работах других авторов неудовлетворительное социально-экономическое положение было связано с короткими лейкоцитарными теломерами, наряду с негативными последствиями курения, ожирения, отсутствием физической активности и ускоренным старением [38, 39].
В литературе имеются работы, посвященные изучению взаимосвязей длины теломер при нормальном старении и активности гена hTERT. Установлено, что продолжительность жизни у женщин зависит от полиморфизма единичного нуклеотида в промоторной области гена hTERT1327T/C, rs2735940. Аллель гена hTERT — Т связан с повышением активности теломеразы и удлинением теломер, а аллель С ассоциирован с повышенным риском развития патологии артериальных сосудов (peripheral arterial disease) и рака [116]. Женщины с генотипом hTERT T/T жили на 1,8–3 года больше, чем женщины с генотипом C/C [60]. Авторы делают вывод, что выживаемость женщин с генотипом Т/Т связана с синергетическим эффектом между генетическим фоном и пожизненным воздействием эндогенных эстрогенов.
На группах мужчин разных национальностей и возраста показано, что длина их теломер напрямую определяет длину теломер у их детей. Причем даже у пожилых мужчин с длинными теломерами в сперматозоидах рождаются дети с длинными теломерами в лейкоцитах [63].
Таким образом, длина теломер связана с уровнем интеллекта, продолжительностью жизни и состоянием здоровья у человека. Длина теломер родителей определяет длину теломер у их потомков. Известно, что интеллект может быть вербальным и невербальным. Развитие вербального интеллекта больше зависит от социальных условий, невербальный интеллект, напротив, характеризует врожденные интеллектуальные способности, и, вероятно, именно этот тип интеллекта связан с генетически детерминированной длиной теломер.
Система теломера–теломераза и психические процессы при патологии
Функционирование системы теломера–теломераза связано с патологическими состояниями, сопровождающимися нарушением эмоциональной и когнитивной сферы: хроническим психоэмоциональным стрессом, депрессивными расстройствами, биполярным расстройством, шизофренией, деменцией.
Связь длины теломер со стрессом выявлена в ряде исследований, проведённых на людях, подвергавшихся воздействию различных стрессоров. Так, например, показано, что для взрослых людей, перенесших насилие в детстве, характерно увеличение концентрации кортизола, провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 в крови, которое связано с подавлением активности теломеразы и укорочением теломер в Т-лимфоцитах и моноцитах крови. Сочетанное влияние неблагоприятных социальных и нейробиологических факторов способно негативно повлиять на генетический аппарат клеток посредством геномного импринтинга, вызывающего изменения генетических и физиологических характеристик, передающихся по наследству [62, 96].
У женщин, находящихся в состоянии хронического стресса и подвергшихся «домашнему» насилию, наблюдали пониженную активность теломеразы и укорочение теломер моноцитов периферической крови [57]. Кроме того, стресс, переживаемый женщиной на ранних стадиях беременности, приводит к появлению более коротких лейкоцитарных теломер пуповинной крови у новорожденных [46].
Это подтверждается и работами, свидетельствующими о том, что женщины, подвергающиеся хроническому стрессу из-за влияния неблаго приятных социально-демографических, меди ко-биологических и социально-психо логичес ких условий, имели более короткие теломеры, в отличие от мужчин, находящихся в таких же условиях [48]. Вместе с тем, при благоприятных социально-экономических условиях средняя длина теломер оказалась больше именно у женщин [51].
Исследование, проведенное на девятилетних детях, воспитывающихся в благополучных и неблагополучных семьях, показало, что более короткие теломеры лейкоцитов слюны имеют дети, подвергающиеся хроническому стрессу, из семей неполных, с низким уровнем доходов и уровнем образования матери, семей, практикующих разные формы насилия. У этих детей имеется ряд полиморфизмов генов, отвечающих за синтез и транспортировку серотонина и дофамина, часть из которых ассоциирована с развитием депрессивных расстройств (5-HTT: 5-HTTLPR, STin2; TPH2: rs4570625, rs1386494 и DAT1, rs40184; DRD4, third exon VNTR; DRD2, Taq1a, rs1800497; COMT, Val158Met, rs4680) [71].
На выборке в 2936 человек (средний возраст 41,8 года) показано отсутствие корреляций между укорочением теломер и психосоциальным стрессорным воздействием в раннем детстве. Однако люди, переживавшие стрессовые события в течение последних 5 лет, имели более короткие теломеры. Связь между стрессовым событием, произошедшим более 6 лет назад, и длиной теломер обнаружена не была [107].
Возможно, такие рассогласования в имеющихся литературных источниках являются следствием разной интенсивности стрессорного воздействия. В пользу данного предположения говорят работы, доказывающие возможность нелинейных зависимостей между стрессорными воздействиями и длиной теломер. Легкий стресс часто имеет положительное влияние на продолжительность жизни, в отличие от сильного стресса, при котором наблюдается противоположный эффект. Авторы предполагают наличие зависимости физиологических реакций от интенсивности действия фактора (стрессоров, энергетической ценности пищи, наличия в рационе питания антиоксидантов), имеющей не линейную, а перевернутую U-образную форму [65]. Это подтверждается более ранними работами, показывающими, что у мужчин при трехмесячном изменении стиля жизни (ограничение энергетической ценности пищи, увеличение физической активности) повысился уровень теломеразной активности на 10 %, а количество ЛПНП (холестерина) в крови снизилось и появилось ощущение психологического комфорта [83].
Связь между длиной теломер и стрессом показана и на животных. Крысы, подвергшиеся хроническому стрессу, имели более высокий уровень активности теломеразы и, вместе с этим, демонстрировали повышенную тревожность при наблюдении за их поведением в приподнятом крестообразном лабиринте [29]. Эти данные свидетельствуют о прямой связи активности теломеразы со стрессорными воздействиями; возможно, что именно стресс определяет активность этого фермента.
Хорошо известно, что для сохранения позитивного эмоционального фона важны гармоничные семейные отношения. Так, люди, состоящие в браке, имели в среднем более длинные теломеры лейкоцитов крови, в отличие от людей, никогда не состоящих в браке. Кроме того, семейные люди, но имеющие опыт развода в прошлом, имеют более короткие теломеры, в отличие от людей, которые были постоянно в браке, или тех, которые никогда не были женаты или не были замужем [112].
Необходимо отметить, что развитие стрессовой реакции затрагивает не только механизмы репликации теломерных участков хромосом, но также имеет место рассогласование деятельности неспецифических и специфических механизмов иммунной системы. Показано влияние систематического жестокого обращения с детьми на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на уровне иммунных взаимодействий и клеточного старения [96]. Лица, подвергавшиеся систематическому насилию в детстве, имели бóльшую концентрацию провоспалительного IL-6 в крови во время стресс-теста и увеличенное содержание C-РБ в сравнении с концентрациями этих белков у испытуемых контрольной группы [36]. У опекунов пациентов с болезнью Альцгеймера, испытывающих хронический стресс, наблюдается угнетение пролиферации Т-клеток и стимуляция активной выработки иммунных регуляторных цитокинов (TNF-α и IL-10) [43]. В связи с этим, целесообразно изучить наличие и характер связи между функциональной активностью теломерателомеразной и иммунной систем при стрессе.
Данные литературы позволяют предположить, что длина теломер зависит от уровня стресса, который влияет на активность теломеразы, а нарушение механизмов репликации теломерных участков ДНК сопровождается развитием ряда психических заболеваний, затрагивающих эмоциональную сферу.
В ряде исследований показана связь длины теломер с депрессивными состояниями.
В группе подростков 13–18 лет, находящихся в состоянии депрессии, длина теломер лейкоцитов слюны меньше, чем в группе здоровых сверстников [53]. Кроме того, выявлены статистически значимые корреляционные связи между ранним дебютом депрессивного расстройства и уменьшением объема гиппокампа в правом полушарии, но прямой связи длины теломер с объемом гиппокампа пока установить не удалось. Однако моделирование депрессивного расстройства на крысах показало, что экспериментальные животные имели более короткую длину теломер, сниженный уровень активности теломеразы и нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе по сравнению с крысами контрольной группы [111]. Это подтверждается работой, в которой установлен факт значительного снижения длины теломер в клетках гиппокампа человека при депрессии [68]. Исходя из принципов взаимосвязи физиологических функций и строения мозговых структур, можно ожидать доказательств наличия связи укорочения теломер с уменьшением объема гиппокампа. Так, активность теломеразы в мононуклеарах периферической крови положительно коррелирует с объемом гиппокампа, что, вероятно, связано с теломераза-ассоциированным нейрогенезом в гиппокампе [114].
Известно, что в патогенезе депрессивных расстройств важную роль играет дисфункция дофаминергической системы [9]. Однако связей между длиной теломер и уровнем синтеза дофамина в черной субстанции при моделировании болезни Паркинсона на трансгенных мышах установлено не было [79].
Медикаментозная коррекция уровня кортизола, повышенного особенно на ранней стадии развития депрессии, приводит не только к снижению тревожности и восстановлению сна [6, 8], но и к замедлению возрастзависимого укорочения теломер и старения [54]. В то же время, женщины 49– 66 лет, сообщающие о короткой продолжительности сна и трудностях засыпания, имеют достоверно более короткие теломеры лимфоцитов [90].
В литературе имеются противоречивые данные о связи длины теломер с биполярным расстройством. Так, установлена положительная корреляция между длиной теломер и лечением биполярного расстройства литием в течение 2 лет и более. Авторы показали, что лечение биполярного расстройства литием повышает экспрессию теломеразы в лейкоцитах крови [101]. С другой стороны, существуют работы, свидетельствующие об отсутствии различий в длине теломер между группами здоровых людей и больных биполярным расстройством [41]. Не выявлены и связи между длиной теломер и полом, возрастом начала заболевания, числом эпизодов суицидального поведения и количеством смен фаз настроения [101].
Еще более противоречивы сведения о связях длины теломер с шизофренией, прогредиентным психическим заболеванием, характеризующимся диссоциативностью эмоциональных и когнитивных психических процессов.
Имеется ряд работ, в которых говорится о наличии более коротких теломер лейкоцитов периферической крови у пациентов с шизофренией в сравнении с группами здоровых людей, являющихся и не являющихся членами семьи больного [61, 89, 91]. Однако, по другим данным, при шизофрении теломеры лейкоцитов крови длиннее, чем у людей, не страдающих этим заболеванием [78].
С уменьшением длины теломер лейкоцитов связано возрастное ухудшение когнитивных функций, начинающееся в зрелом возрасте и затрагивающее скорость обработки информации, визуально-пространственную ориентацию, память (в том числе эпизодическую), внимание, принятие решений [40, 67, 77]. Однако более короткие теломеры могут наблюдаться за несколько лет до наступления ухудшений [40, 67, 77].
Изучение возрастного ухудшения когнитивных функций, связанного с малой длиной теломер лейкоцитов, у здоровых мужчин 65–91 года показало, что оно сочетается с изменением ряда показателей периферической крови: снижением концентрации альбумина, уровнем бета-амилоида, увеличением содержания глюкозы, С-РБ и провоспалительного IL-6, цистатина С, являющегося предиктором ХПН и заболеваний сердечно-сосудистой системы [77]. Авторы предположили, что общей причиной сокращения длины теломер и ухудшения когнитивных функций является окислительный стресс.
Много данных о функционировании системы теломера–теломераза было получено в ходе изучения патогенеза болезни Альцгеймера (БА). В её основе лежит дистрофический процесс в головном мозге, завершающийся тотальным нарушением всех когнитивных функций. Установлено, что при БА длина теломер в нейронах гиппокампа больше, чем у здоровых людей [105]. Это может быть связано с появлением новых нейронов в поле CA1 гиппокампа при БА в результате возникновения постнатального нейрогенеза в данной структуре мозга [59]. Кроме того, при БА в лейкоцитах крови (в T-клетках (CD28/CD8+)), моноцитах крови и клетках эпителия ротовой полости длина теломер меньше, чем у здоровых людей [55, 73, 85, 115]. Также было показано, что укорочение теломер связано не только с фактом наличия заболевания, но и с клиническими и морфологическими проявлениями БА — признаками когнитивных нарушений, наличием амилоидной патологии и гиперфосфорилированием тау-белка [33].
С длиной теломер ассоциирован и один из генетических факторов риска БА — аллель ε4 гена аполипопротеина E (APOEε4) [113]. Известно, что APOEε4 ассоциируется с повышенным риском БА, повышением уровня триглицеридов, холестерина и ЛПНП в крови [1]. Вероятно, наличие разного типа дислипидемии также может быть звеном в патогенезе БА. Так, известна физиологическая роль ЛПВП в осуществлении транспорта бета-амилоида и поддержании его в растворенном состоянии в биологических жидкостях и тканях организма [10]. При БА длина теломер значительно короче у пациентов гомозиготных, чем у гетерозиготных по гену APOEε4 [104]. Носительство аллеля APOEε4 ассоциировано с более длинными теломерами, но ускоренной потерей теломерных нуклеотидов и ухудшением эпизодической памяти у людей с деменцией [113].
Простая связь между длиной теломер и БА обнаруживается не во всех исследованиях [33]. Одна из причин заключается в том, что изучаемая связь носит нелинейный характер, который зависит от возрастной группы пациентов [93]. Фактор пола тоже может влиять на взаимосвязь длины теломер и БА. В частности, обнаружено, что только у женщин короткие теломеры в лейкоцитах являются фактором риска раннего развития деменции [56].
Затруднять установление связи может и то, что с БА связана не только длина, но и другие морфолого-структурные характеристики теломер [70]. Методом трехмерного анализа структуры теломер клеток эпителия слизистой оболочки ротовой полости у больных с БА и у здоровых лиц было выделено пять значимых характеристик: длина теломер, их агрегация, количество, ядерный объем, пространственное распределение. Выяснено, что в контрольной группе здоровых людей профиль 3D теломер существенно отличается по сравнению с больными БА легкой, средней и тяжелой степени. Были выделены четкие профили, характерные для каждой стадии БА. В целом с прогрессированием БА наблюдают сокращение длины теломер, увеличение их числа и степени агрегации.
Факторами, усложняющим работу по выявлению связей длины теломер с проявлениями БА, является высокая межиндивидуальная вариабельность средней длины теломер, которая наблюдается уже у новорожденных [80], вариативность длины теломер между клетками одного организма [85, 105] и между хромосомами клеток одного типа [50, 55].
Усложняет изучение связи и то, что малая длина теломер должна сочетаться с их эпигенетической модификацией [47]. Теломерная ДНК сильно метилирована, и в клетках с отсутствующими N-метилтрансферазами (SUV420H1 и SUV39H1) имеются самые длинные теломеры [28, 30, 87]. Теломерные и субтеломерные участки хромосом содержат гистоны Н3 и Н4, которые связаны с репрессированными участками гетерохроматина, а они, в свою очередь, ассоциированы с гетерохроматин-связывающими бел ками семейства HP1 (Heterochromatin Protein 1): CBX1 CBX3, CBX5, участвующих в процессах компактизации ДНК и экспрессии генов [18, 98]. Субтеломерные участки отвечают за позиционирование хромосом в интерфазе, оказывают влияние на их поведение в митозе и мейозе, а субтеломерные делеции приводят к существенным нарушениям когнитивных функций [4]. Уровень субтеломерного метилирования коротких теломер лейкоцитов периферической крови у пациентов с БА достоверно выше, чем в контрольной группе, и считается эпигенетическим маркером этой болезни [50]. Сравнение длины теломер и статуса субтеломерного метилирования в лейкоцитах периферической крови у здоровых женщин и женщин с БА показало у последних снижение числа самых длинных теломер, увеличение количества теломер со средней длиной, а число самых коротких теломер не изменялось.
Вероятно, одним из патогенетических механизмов БА является нарушение регуляции длины теломер, связанное с образованием внеклеточной формы TERRA (теломерной РНК, telomeric repeat containing RNA) и одновременной активацией биохимических каскадов синтеза провоспалительных цитокинов. Известно, что БА сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12, IL-18, TGF-β, а нарушение регуляции TNF-α ассоциировано с возрастзависимым апоптозом [2, 3, 103]. Внеклеточная форма TERRA, обнаруженная в опухоли у мыши (tumor medulloblastoma), в эмбриональной ткани головного мозга, а также в культуре нормальных и раковых клеток плазмы крови человека, стимулирует транскрипцию генов TNF-α, IL-6, а также СХС хемокинов 10 (CXCL10) [109].
Подтверждением этого служат работы, где показано, что при условии подавления секреции TNF-α клетками активированной микроглии или блокирования рецепторов к этому фактору на нейронах, растворимые олигомеры β-амилоида не вызывают депрессию долговременной потенциации синаптического проведения in vivo и на срезах гиппокампа у животных [13, 108]. Известно, что лиганд TNF-α, активируя рецептор TNF-R1 в сочетании с активацией рецептора группы I mGluR5 и MAP-киназы p38, приводит к опосредованному инозитол-3-фосфатом высвобождению ионов кальция из эндоплазматической сети и накоплению его в цитоплазме нейронов, что нарушает долговременную потенциацию [88]. Следовательно, можно также предположить наличие механизмов нарушения декларативной памяти при БА, связанных с TERRA.
Данные литературы свидетельствуют, что в патогенезе БА может иметь значение не только длина теломер, но и активность теломеразы — фермента, восстанавливающего их длину. Обязательное звено сигнальных путей нейрональной гибели при БА — дисфункция митохондрий и вызванный ею окислительный стресс [12, 27, 67, 117]. Предполагается, что её может вызывать перегрузка митохондрий кальцием и накопление в них молекул β-амилоида с нарушенной структурой, поступающих из эндоплазматического ретикулума [31]. Дисфункция митохондрий при БА может быть связана и с недостатком TERT — одной из субъединиц молекулы теломеразы. В норме TERT экспрессируется в цитоплазме зрелых нейронов гиппокампа и активированной микроглии у человека, с одновременным отсутствием экспрессии TERT в астроцитах. Кроме того, TERT обнаружена в нейронах и микроглии у мышей in vitro. Позитивное физиологическое действие теломеразы ассоциировано с изменениями мембранного потенциала митохондрий, при котором происходит улучшение функций дыхательной цепи. Напротив, отсутствие TERT приводит к увеличению образования АФК и уровня окислительного повреждения нейронов [22, 52].
Накопление АФК в нейронах при БА, связанное с недостатком TERT, ассоциировано с интенсивным образованием тау-белка (Microtubuleassociated protein tau, MAPT), который, при условии гиперфосфорилирования, образует нейрофибриллярные клубки и прекращает стабилизировать микротрубочки цитоскелета нейронов [14, 100]. При этом нейроны гиппокампа (у пациентов с БА), синтезирующие TERT, не содержали гиперфосфорилированных тау-белков. И наоборот, нейроны, содержащие высокие уровни патологического тау-белка, не образовывали TERT. Исходя из этого, следует, что синтез теломеразы сохраняется в нейронах головного мозга у взрослого человека для защиты от негативного влияния таубелков [100].
Данные литературы позволяют предполагать, что TER — вторая субъединица молекулы теломеразы — тоже принимает участие в патогенезе БА. Так, мыши, нокаутные по гену TERC –/–и имеющие более короткие теломеры, имеют сниженный уровень нейрогенеза в зубчатой извилине, гиппокампе, лобной коре, а также имеют дефицит кратковременной памяти в сравнении с мышами генотипа TERC +/+ с более длинными теломерами. Напротив, у трансгенных мышей линии APP23 (amyloid precursor protein 23), которых используют для моделирования БА, при нокауте гена теломеразы также имелись более короткие теломеры, но у них наблюдали замедленное образование амилоидных бляшек и улучшение пространственной обучаемости, вероятно за счет снижения реактивации микроглии [94].
Таким образом, при БА длина теломер и активность теломеразы связаны с нарушениями в когнитивной сфере и лежащими в их основе элементами патогенеза, такими как активация синтеза провоспалительных цитокинов и гуморальных факторов неспецифического иммунитета, рассогласование деятельности эпигеномных механизмов регуляции состояния теломерного хроматина, экспрессии и полиморфизма генов.
Заключение
Функциональная активность системы теломера–теломераза связана с эмоциональными и когнитивными психическими процессами в норме, при стрессе и развитии таких нарушений психической деятельности, как депрессивные состояния, биполярное расстройство, шизофрения, умеренные когнитивные нарушения и деменция. Доказана положительная связь длины теломер с уровнем интеллекта. Предположительно, что именно высокий уровень невербального интеллекта ассоциирован с длинными теломерами, а их длина генетически детерминирована. Вероятно, воздействие хронического стресса и неблагоприятные факторы социальной среды влияют на активность теломеразы у человека, сочетающейся с разбалансировкой деятельности иммунной, эндокринной и нервной систем. Велика роль эпигеномного механизма поддержания длины теломер в норме и при патологии.
Литература
1. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения (в 2-х т.). СПб.: Наука, 2008.
2. Бажанова Е. Д., Молодцов В. Н., Павлов К. И. Изменения экспрессии апоптоз-ассоциированных молекул в нейросекреторных клетках гипоталамуса мышей при старении // Морфология. 2006. Т. 130. C. 35–39.
3. Бажанова Е. Д., Павлов К. И., Попович И. Г. и др. Онтогенетические особенности регуляции апоптоза нейросекреторных клеток гипоталамуса у tnf-нокаутных мышей // Журн. эволюц. биохим. 2009. Т. 45. № 5. C. 518.
4. Барановская Л. И., Антоненко В. Г. Субтеломерные микроанеусомии и структура генома // Мед. генетика. 2010. Т. 9. № 4. C. 3–15.
5. Дашинимаев Э. Б., Файзуллин Р. Р., Чжан М. и др. Индук ция теломеразной активности, вызванная введением синтезированной in vitro модифицированной мРНК гена hTERT // Молекулярная мед. 2012. № 6. C. 46–51.
6. Дубинина Е. Е., Морозова М. Г., Леонова Н. В. и др. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных с психическими расстройствами (депрессия, деперсонализация) // Вопр. мед. химии. 2000. Т. 46. № 4. C. 398–409.
7. Зверева М. Э., Щербакова Д. М., Донцова О. А. Теломе раза: структура, функции и пути регуляции активности // Успехи биол. химии. 2010. Т. 50. C. 155–202.
8. Кочетков Я. А., Бельтикова К. В., Горобец Л. Н. Гормо нальные маркеры анаболического баланса при депрессии // Психофармакол. и биол. наркол. 2008. Т. 8. № 1-2–2. C. 2367–2368.
9. Крупина Н. А., Башарова Л. А., Ветрилэ Л. А. и др. Ней рофизиологические, нейроиммунологические и нейрохимические механизмы депрессивных состояний: Отчет по НИР РФФИ № 97–04–49157. 1997.
10. Кудинова Н. В., Кудинов А. Р., Березов Т. Т. Болезнь Альцгеймера: амилоид-бета и метаболизм липидов // Вопр. мед. химии. 1998. Т. 44. № 1. C. 28–34.
11. Михельсон В. М., Гамалей И. А. Укорочение теломер — основной механизм естественного и лучевого старения // Радиац. биол. Радиоэкология. 2010. Т. 50. № 3. C. 269– 275.
12. Мухин В. Н. Патогенетические механизмы дисфункции базальной холинергической системы при болезни Альцгеймера // Рос. физиол. журн. 2013. Т. 99. № 7. C. 793– 804.
13. Мухин В. Н., Клименко В. М. Механизмы нарушения долговременной потенциации при болезни Альцгеймера // Мед. акад. журн. 2014. Т. 14. № 1. C. 42–51.
14. Мухин В. Н., Павлов К. И., Клименко В. М. Механиз мы уменьшения численности нейронов при болезни Альцгеймера // Рос. физиол. журн. 2016. Т. 102. № 2. C. 113– 129.
15. Мучкаева И. А., Дашинимаев Э. Б., Терских В. В. и др. Молекулярные механизмы индуцированной плюрипотентности // Acta Naturae. 2012. № 1 (4). C. 12–23.
16. Оловников А. М. Иммунный ответ и процесс маргинотомии в лимфоидных клетках // Вестн. АМН СССР. 1972. № 12. C. 85–87.
17. Павлов К. И. Особенности сенсомоторных и перцеп тивно-моторных реакций у студенток с разным уровнем ювенильности // Изв. Рос. гос. пед. ун-та. 2012. № 153–1. C. 217– 229.
18. Рубцова М. П., Василькова Д. П., Малявко А. Н. и др. Функции теломеразы: удлинение теломер и не только // Acta Naturae. 2012. Т. 4. № 2. C. 44–61.
19. Скворцов Д. А., Рубцова М. П., Зверева М. Э. и др. Регуляция теломеразы в онкогенезе // Acta Naturae. 2009. Т. 1. № 1. C. 51–67.
20. Спивак И. М., Михельсон В. М., Спивак Д. Л. Длина теломер, активность теломеразы, стресс и старение // Успехи геронтол. 2015. Т. 28. № 3. C. 441–448.
21. Холодная М. А. Психология интеллекта: парадоксы иссле дования. СПб.: Питер, 2002.
22. Ahmed S., Passos J. F., Birket M. J. et al. Telomerase does not counteract telomere shortening but protects mitochondrial function under oxidative stress // J. Cell Sci. 2008. Vol. 121. № 7. P. 1046–1053.
23. Akiyama B. M., Parks J. W., Stone M. D. The telomerase essential N-terminal domain promotes DNA synthesis by stabilizing short RNA–DNA hybrids // Nucleic. Acids Res. 2015. Vol. 11. № 43. P. 406.
24. Azzalin C. M., Lingner J. Telomere functions grounding on TERRA fi rma // Trends Cell Biol. 2015. Vol.
25. № 1. P.. 29–36. 25. Azzalin C. M., Reichenbach P., Khoriauli L. et al. Telomeric Repeat–Containing RNA and RNA Surveillance Factors at Mammalian Chromosome Ends // Science. 2007. Vol. 318. № 5851. P. 798–801.
26. Bär C., Blasco M. A. Telomeres and telomerase as therapeutic targets to prevent and treat age-related diseases // F1000 Res. 2016. doi: 10.12688/f1000research.7020.1.
27. Beal M. F. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration // Ann. Neurol. 2005. Vol. 58. № 4. P. 495–505.
28. Beattie T. L., Zhou W., Robinson M. O. et al. Functional multimerization of the human telomerase reverse transcriptase // Molec. Cell Biol. 2001. Vol. 21. № 18. P. 6151–6160.
29. Beery A. K., Lin J., Biddle J. S. et al. Chronic stress elevates telomerase activity in rats // Biol. Lett. 2012. P. 1–11. doi: 10.12688/f1000research.7020.1.
30. Benetti R., Gonzalo S., Jaco I. et al. Suv4–20h defi ciency results in telomere elongation and derepression of telomere recombination // J. Cell Biol. 2007. Vol. 178. № 6. P. 925–936.
31. Bernales S., Soto M. M., McCullagh E. Unfolded protein stress in the endoplasmic reticulum and mitochondria: a role in neurodegeneration // Front. Aging Neurosci. 2012. Vol. 4. P. 5.
32. Brouwers B., Hatse S., Dal Lago L. et al. The impact of adjuvant chemotherapy in older breast cancer patients on clinical and biological aging parameters // Oncotarget. 2016. Vol. 7. № 21. P. 29977–29988.
33. Cai Z., Yan L.-J., Ratka A. Telomere shortening and Alzheimer’s disease // Neuromolecular Med. 2013. Vol. 15. № 1. P. 25–48.
34. Cao Y., Bryan T. M., Reddel R. R. Increased copy number of the TERT and TERC telomerase subunit genes in cancer cells // Cancer Sci. 2008. Vol. 99. № 6. P. 1092–1099.
35. Carmona J. J., Michan S. Biology of healthy aging and longevity // Rev. Invest. Clin. 2016. Vol. 68. № 1. P. 7–16.
36. Carpenter L. L., Gawuga C. E., Tyrka A. R. et al. Association between plasma IL-6 response to acute stress and early-life adversity in healthy adults // Neuropsychopharmacology. 2010. Vol. 35. № 13. P. 2617–2623.
37. Chen L.-Y., Liu D., Songyang Z. Telomere maintenance through spatial control of telomeric proteins // Molec. Cell Biol. 2007. Vol. 27. № 16. P. 5898–5909.
38. Cherkas L. F., Aviv A., Valdes A. M. et al. The effects of social status on biological aging as measured by white-blood-cell telomere length // Aging Cell. 2006. Vol. 5. № 5. P. 361–365.
39. Cherkas L. F., Hunkin J. L., Kato B. S. et al. The association between physical activity in leisure time and leukocyte telomere length // Arch. intern. Med. 2008. Vol. 168. № 2. P. 154–158.
40. Cohen-Manheim I., Doniger G. M., Sinnreich R. et al. Increased attrition of leukocyte telomere length in young adults is associated with poorer cognitive function in midlife // Europ. J. Epidem. 2016. Vol. 31. № 2. P. 147–157.
41. Colpo G. D., Leffa D. D., Köhler C. A. et al. Is bipolar disorder associated with accelerating aging? A meta-analysis of telomere length studies // J. Affect. Dis. 2015. Vol. 186. P. 241–248.
42. Cusanelli E., Romero C. A. P., Chartrand P. Telomeric noncoding RNA TERRA is induced by telomere shortening to nucleate telomerase molecules at short telomeres // Molec. Cell. 2013. Vol. 51. № 6. P. 780–791.
43. Damjanovic A. K., Yang Y., Glaser R. et al. Accelerated telomere erosion is associated with a declining immune function of caregivers of Alzheimer’s disease patients // J. Immunol. 2007. Vol. 179. № 6. P. 4249–4254.
44. Druley T. E., Wang L., Lin S. J. et al. Candidate gene resequencing to identify rare, pedigree-specifi c variants infl uencing healthy aging phenotypes in the long life family study // BMC Geriat. 2016. Vol. 16. P. 80.
45. Endicott A. A., Taylor J. W., Walsh K. M. Telomere length connects melanoma and glioma predispositions // Aging. 2016. Vol. 8. № 3. P. 423–424.
46. Entringer S., Epel E. S., Lin J. et al. Maternal psychosocial stress during pregnancy is associated with newborn leukocyte telomere length // Amer. J. Obstet. Gynec. 2013. Vol. 208. № 2. P. 134–137.
47. Forero D. A., González-Giraldo Y., López-Quintero C. et al. Meta-analysis of telomere length in Alzheimer’s disease // J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2016. Vol. 71. № 8. P. 1069–1073.
48. Gebreab S. Y., Riestra P., Gaye A. et al. Perceived neighborhood problems are associated with shorter telomere length in African American women // Psychoneuroendocrinology. 2016. Vol. 69. P. 90–97.
49. Greider C. W., Blackburn E. H. The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specifi city // Cell. 1987. Vol. 51. № 6. P. 887–898.
50. Guan J.-Z., Guan W. P., Maeda T. et al. Analysis of telomere length and subtelomeric methylation of circulating leukocytes in women with Alzheimer’s disease // Aging. Clin. Exp. Res. 2013. Vol. 25. № 1. P. 17–23.
51. Guan J. Z., Maeda T., Sugano M. et al. An analysis of telomere length in sarcoidosis // J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2007. Vol. 62. № 11. P. 1199–1203.
52. Haendeler J., Dröse S., Büchner N. et al. Mitochondrial telomerase reverse transcriptase binds to and protects mitochondrial DNA and function from damage // Arterioscler. throm. vasc. biol. 2009. Vol. 29. № 6. P. 929–935.
53. Henje Blom E., Han L. K. M., Connolly C. G. et al. Peripheral telomere length and hippocampal volume in adolescents with major depressive disorder // Transl. Psychiat. 2015. Vol. 5. P. e676. doi:10.1038/tp.2015.172.
54. Hipkiss A. R. Possible benefi t of dietary carnosine towards depressive disorders // Aging Dis. 2015. Vol. 6. № 5. P. 300–303.
55. Hochstrasser T., Marksteiner J., Humpel C. Telomere length is age-dependent and reduced in monocytes of Alzheimer patients // Exp. Geront. 2012. Vol. 47. № 2. P. 160–163.
56. Honig L. S., Kang M. S., Schupf N. et al. Association of shorter leukocyte telomere repeat length with dementia and mortality // Arch. Neurol. 2012. Vol. 69. № 10. P. 1332–1339.
57. Humphreys J., Epel E. S., Cooper B. A. et al. Telomere shortening in formerly abused and never abused women // Biol. Res. Nurs. 2012. Vol. 14. № 2. P. 115–123.
58. Ishikawa N., Nakamura K.-I., Izumiyama-Shimomura N. et al. Changes of telomere status with aging: An update // Geriat. Geront. Int. 2016. Vol. 16. P. 30–42.
59. Jin K., Peel A. L., Mao X. O. et al. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease // PNAS. 2004. Vol. 101. № 1. P. 343–347.
60. Kalpouzos G., Rizzuto D., Keller L. et al. Telomerase Gene (hTERT) and Survival: Results From Two Swedish Cohorts of Older Adults // J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2016. Vol. 71. № 2. P. 188–195.
61. Kao H.-T., Cawthon R. M., Delisi L. E. et al. Rapid telomere erosion in schizophrenia // Molec. Psychiat. 2008. Vol. 13. № 2. P. 118–119.
62. Kiecolt-Glaser J. K., Gouin J.-P., Weng N. et al. Childhood adversity heightens the impact of later-life caregiving stress on telomere length and infl ammation // Psychosom. Med. 2011. Vol. 73. № 1. P. 16–22.
63. Kimura M., Cherkas L. F., Kato B. S. et al. Offspring’s leukocyte telomere length, paternal age, and telomere elongation in sperm // PLoS Genet. 2008. Vol. 4. № 2. P. e37. http://dx.doi. org/10.1371/journal.pgen.0040037.
64. Kingma E. M., De Jonge P., Van der Harst P. et al. The association between intelligence and telomere length: a longitudinal population based study // PloS One. 2012. Vol. 7. № 11. P. e49356. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0049356.
65. Le Bourg É. Factors modulating ageing and longevity: Linear or more complex relationships? // Presse mėd. 2015. Vol. 44. № 10. P. 1003–1008.
66. Ludlow A. T., Ludlow L. W., Roth S. M. Do telomeres adapt to physiological stress? Exploring the effect of exercise on telomere length and telomere-related proteins // Biomed. Res. Int. 2013. P. 601368. http://dx.doi.org/10.1155/2013/601368.
67. Ma S. L., Lau E. S. S., Suen E. W. C. et al. Telomere length and cognitive function in southern Chinese community-dwelling male elders // Age Ageing. 2013. Vol. 42. № 4. P. 450–455.
68. Mamdani F., Rollins B., Morgan L. et al. Variable telomere length across post-mortem human brain regions and specifi c reduction in the hippocampus of major depressive disorder // Transl. Psychiat. 2015. Vol. 5. P. e636. doi:10.1038/tp.2015.134.
69. Martin-Rivera L., Blasco M. A. Identifi cation of functional domains and dominant negative mutations in vertebrate telomerase RNA using an in vivo reconstitution system // J. biol. Chem. 2001. Vol. 276. № 8. P. 5856–5865.
70. Mathur S., Glogowska A., McAvoy E. et al. Threedimensional quantitative imaging of telomeres in buccal cells identifi es mild, moderate, and severe Alzheimer’s disease patients // J. Alzheimers Dis. 2014. Vol. 39. № 1. P. 35–48.
71. Mitchell C., Hobcraft J., McLanahan S. S. et al. Social disadvantage, genetic sensitivity, and children’s telomere length // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111. № 16. P. 5944–5949.
72. Moroz L. L., Kohn A. B. Do different neurons age differently? Direct genome-wide analysis of aging in single identifi ed cholinergic neurons // Front. Aging. Neurosci. 2010. Vol. 2. http:// dx.doi.org/10.3389/neuro.24.006.2010.
73. Movérare-Skrtic S., Johansson P., Mattsson N. et al. Leukocyte telomere length (LTL) is reduced in stable mild cognitive impairment but low LTL is not associated with conversion to Alzheimer’s disease: a pilot study // Exp. Geront. 2012. Vol. 47. № 2. P. 179–182.
74. Nandakumar J., Cech T. R. Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2013. Vol.14. № 2. P. 69–82.
75. Needham B. L., Fernandez J. R., Lin J. et al. Socioeconomic status and cell aging in children // Soc. Sci. Med. 2012. Vol. 74. № 12. P. 1948–1951.
76. Nencha U., Rahimian A., Giry M. et al. TERT promoter mutations and rs2853669 polymorphism: prognostic impact and interactions with common alterations in glioblastomas // J. Neurooncol. 2016. Vol. 126. № 3. P. 441–446.
77. Nettiksimmons J., Ayonayon H., Harris T. et al. Deve lopment and validation of risk index for cognitive decline using bloodderived markers // Neurology. 2015. Vol. 84. № 7. P. 696–702.
78. Nieratschker V., Lahtinen J., Meier S. et al. Longer telomere length in patients with schizophrenia // Schizophr. Res. 2013. Vol. 149. № 1–3. P. 116–120.
79. Oeckl P., Scheffold A., Lechel A. et al. Substantial telomere shortening in the substantia nigra of telomerase-defi cient mice does not increase susceptibility to MPTP-induced dopamine depletion // Neuroreport. 2014. Vol. 25. № 5. P. 335–339.
80. Okuda K., Bardeguez A., Gardner J. P. et al. Telomere length in the newborn // Pediat. Res. 2002. Vol. 52. № 3. P. 377– 381.
81. Olovnikov A. M. Principle of marginotomy in template synthesis of polynucleotides // Dokl. Akad. Nauk SSSR. 1971. Vol. 201. № 6. P. 1496–1499.
82. Olovnikov A. M. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological signifi cance of the phenomenon // J. theor. Biol. 1973. Vol. 41. № 1. P. 181–190.
83. Ornish D., Lin J., Daubenmier J. et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9. № 11. P. 1048–1057.
84. Ovadya Y., Krizhanovsky V. Senescent cells: SASPected drivers of age-related pathologies // Biogerontology. 2014. Vol. 15. № 6. P. 627–642.
85. Panossian L. A., Porter V. R., Valenzuela H. F. et al. Telomere shortening in T cells correlates with Alzheimer’s disease status // Neurobiol. Aging. 2003. Vol. 24. № 1. P. 77–84.
86. Pearce M. S., Mann K. D., Martin-Ruiz C. et al. Childhood growth, IQ and education as predictors of white blood cell telomere length at age 49–51 years: the Newcastle Thousand Families Study // PloS One. 2012. Vol. 7. № 7. P. e40116. http://dx.doi. org/10.1371/journal.pone.0040116.
87. Pedram M., Sprung C. N., Gao Q. et al. Telomere position effect and silencing of transgenes near telomeres in the mouse // Molec. Cell Biol. 2006. Vol. 26. № 5. P. 1865–1878.
88. Piers T. M., Kim D. H., Kim B. C. et al. Translational Concepts of mGluR5 in Synaptic Diseases of the Brain // Front. Pharmacol. 2012. Vol. 3. P. 199.
89. Polho G. B., De-Paula V. J., Cardillo G. et al. Leukocyte telomere length in patients with schizophrenia: A meta-analysis // Schizophr. Res. 2015. Vol. 165. № 2–3. P. 195–200.
90. Prather A. A., Puterman E., Lin J. et al. Shorter leukocyte telomere length in midlife women with poor sleep quality // J. Aging Res. 2011. P. 721390. http://dx.doi.org/10.4061/2011/721390.
91. Rao S., Kota L. N., Li Z. et al. Accelerated leukocyte telomere erosion in schizophrenia: Evidence from the present study and a meta-analysis // J. Psychiat. Res. 2016. Vol. 79. P. 50–56.
92. Rizvi S., Raza S. T., Mahdi F. Telomere length variations in aging and age-related diseases // Curr. Aging Sci. 2014. Vol. 7. № 3. P. 161–167.
93. Roberts R. O., Boardman L. A., Cha R. H. et al. Short and long telomeres increase risk of amnestic mild cognitive impairment // Mech. Ageing Dev. 2014. Vol. 141–142. P. 64–69.
94. Rolyan H., Scheffold A., Heinrich A. et al. Telomere shortening reduces Alzheimer’s disease amyloid pathology in mice // Brain. 2011. Vol. 134. № Pt 7. P. 2044–2056.
95. Schaefer J. D., Caspi A., Belsky D. W. et al. Early-Life Intelligence Predicts Midlife Biological Age // J. Geront. B. Psychol. Sci. Soc. Sci. 2015. Vol. 71. № 6. P. 968–977.
96. Schury K., Kolassa I. T. Biological memory of childhood maltreatment: current knowledge and recommendations for future research // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012. Vol. 1262. P. 93–100.
97. Shay J. W. Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer // Cancer Discov. 2016. Vol. 6. № 6. P. 584–593.
98. Smallwood A., Hon G. C., Jin F. et al. CBX3 regulates effi cient RNA processing genome-wide // Genome Res. 2012. Vol. 22. № 8. P. 1426–1436.
99. Smogorzewska A., Van Steensel B., Bianchi A. et al. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2 // Molec. Cell Biol. 2000. Vol. 20. № 5. P. 1659–1668.
100. Spilsbury A., Miwa S., Attems J. et al. The role of telomerase protein TERT in Alzheimer’s disease and in tau-related pathology in vitro // J. Neurosci. 2015. Vol. 35. № 4. P. 1659–1674.
101. Squassina A., Pisanu C., Congiu D. et al. Leukocyte telomere length positively correlates with duration of lithium treatment in bipolar disorder patients // Europ. Neuropsychopharmacol. 2016. Vol. 26. № 7. P. 1241–1247.
102. Strohmaier J., Van Dongen J., Willemsen G. et al. Low birth weight in MZ twins discordant for birth weight is associated with shorter telomere length and lower IQ, but not anxiety/depression in later life // Twin Res. Hum. Genet. 2015. Vol. 18. № 2. P. 198–209.
103. Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L. et al. A metaanalysis of cytokines in Alzheimer’s disease // Biol. Psychiat. 2010. Vol. 68. № 10. P. 930–941.
104. Takata Y., Kikukawa M., Hanyu H. et al. Association between ApoE phenotypes and telomere erosion in Alzheimer’s disease // J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2012. Vol. 67. № 4. P. 330–335.
105. Thomas P., O’ Callaghan N. J., Fenech M. Telomere length in white blood cells, buccal cells and brain tissue and its variation with ageing and Alzheimer’s disease // Mech. Ageing Dev. 2008. Vol. 129. № 4. P. 183–190.
106. Thurstone L. L. The Nature of Intelligence. London: Routledge Gardners Books, 1924.
107. Verhoeven J. E., Van Oppen P., Puterman E. et al. The Association of Early and Recent Psychosocial Life Stress With Leukocyte Telomere Length // Psychosom. Med. 2015. Vol. 77. № 8. P. 882–891.
108. Wang Q., Wu J., Rowan M. J. et al. Beta-amyloid inhibition of long-term potentiation is mediated via tumor necrosis factor // Europ. J. Neurosci. 2005. Vol. 22. № 11. P. 2827–2832.
109. Wang Z., Deng Z., Dahmane N. et al. Telomeric repeatcontaining RNA (TERRA) constitutes a nucleoprotein component of extracellular infl ammatory exosomes // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 2015. Vol. 112. № 46. P. 6293–6300.
110. Watson J. D. Origin of concatemeric T7 DNA // Nature New Biol. 1972. Vol. 239. № 94. P. 197–201.
111. Wei Y. B., Backlund L., Wegener G. et al. Telomerase dysregulation in the hippocampus of a rat model of depression: normalization by lithium // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2015. Vol. 18. № 7. http://dx.doi.org/10.1093/ijnp/pyv002.
112. Whisman M. A., Robustelli B. L., Sbarra D. A. Marital disruption is associated with shorter salivary telomere length in a probability sample of older adults // Soc. Sci. Med. 2016. Vol. 157. P. 60–67.
113. Wikgren M., Karlsson T., Nilbrink T. et al. APOE ε4 is associated with longer telomeres, and longer telomeres among ε4 carriers predicts worse episodic memory // Neurobiol. Aging. 2012. Vol. 33. № 2. P. 335–344.
114. Wolkowitz O. M., Mellon S. H., Lindqvist D. et al. PBMC telomerase activity, but not leukocyte telomere length, correlates with hippocampal volume in major depression // Psychiat. Res. 2015. Vol. 232. № 1. P. 58–64.
115. Zhan Y., Song C., Karlsson R. et al. Telomere length shortening and Alzheimer disease — A Mendelian Randomization Study // JAMA Neurol. 2015. Vol. 72. № 10. P. 1202–1203.
116. Zhang W., Chen Y., Yang X. et al. Functional haplotypes of the hTERT gene, leukocyte telomere length shortening, and the risk of peripheral arterial disease // PloS One. 2012. Vol. 7. № 10. P. e47029. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047029.
117. Zhu X., Perry G., Smith M. A. et al. Abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer’s disease // J. Alzheimers Dis. 2013. Vol. 33. P. 253–262.